怎么解决CAR

　　E药经理人

　　在血液瘤领域，CAR-T疗法已进入收获期，但成本高居不下问题仍悬而未决。支付端探索是一方面，另外追溯其研发、生产端，如何降低CAR-T疗法的制备成本，来提高可及性？

　　复盘2022年医药行业的投资策略发现，投资风向纷纷转向了投早、投新，而细胞与基因治疗（CGT）、mRNA等新兴领域尤其受到投资者青睐，且这一趋势预计仍将延续到2023年。前不久做CGT CDMO 的康龙生物获高瓴、惠每等资方青睐，也有所印证。

　　CGT领域中，具有人为赋予的目标靶向性的CAR-T疗法，成了关注度较高、率先成功的细分赛道，实体瘤领域上正在逐步突破，而在血液瘤领域，CAR-T疗法已进入收获期，不少企业已迎来正面交锋。

　　2022年，CD19 CAR-T在竞争当中开始显示出差异，Yescarta成为了销售额超10亿美元的重磅炸弹，且已推进二线。BCMA CAR-T间的竞争刚刚开始，却暗流涌动，首款上市产品Abecma在去年Q4营收接近2021年全年销售额，放量迅速，且就在4月18日，其四线治疗多发性骨髓瘤上市申请获FDA受理；传奇生物Carvykti在上市头年显现了优异表现。以上两大靶点的CAR-T疗法在研项目也已十分丰富。

　　另外，不仅有“独角兽”持续活跃，石药等大药企也计划加入到CAR-T赛道中。

　　然而，尽管颇受关注，CAR-T赛道仍旧波折，早前存在的技术、生产上的某些难题，至今仍未得到较好解决，也使得其成本太高，价格难降。即使各国正在积极探索CAR-T的创新支付方式，但问题还得从源头上破除。从技术和生产端来看，CAR-T疗法为何成本高昂？又该如何化解？

　　CAR-T成本为何难降？

　　自体、个性化治疗、一对一个性化服务、可重复性和可放大性难满足……谈及CAR-T，目前尚且离不开这些关键词。

　　从技术上来看，CAR-T是通过体外基因转移技术，将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因序列转导入T细胞中，生成可以结合靶抗原的肿瘤特异性T细胞。选择该疗法后，过程中要经历单采血样、冷链运输、分离与激活、基因传导、扩增检验、回输治疗等环节。

　　不得不提，制备CAR-T细胞是一个耗时的过程。从T细胞采集到CAR-T细胞输注大概需要2周左右，在一定程度上影响了CAR-T细胞的临床应用。制备过程中包括五大关键步骤：收集外周血单核细胞，分离和富集T细胞；T细胞活化；使用病毒或非病毒载体系统将CAR基因导入T细胞；体外CAR-T细胞扩增；末端工艺和冷冻保存。

　　以上五大核心步骤都有着一定“讲究”，对技术难关的攻克也贯穿着CAR-T的整个生产工艺。如在采集T细胞过程中是否采用了封闭式、自动化的系统，以提高效率、最大化避免污染；在选择载体时是否能确保较高的基因转染效率和稳定性……

　　此前，多名业内人士向E药经理人表示，自体细胞的生产模式、工艺制造较为复杂，每位患者的起始原材料的质量标准不完全统一，批次间也有较大的差异，在成药上有一定的困难。生产时，需经过T细胞采集、分选、冷冻、激活、转导等繁琐的流程，生产的原料保存条件也较为苛刻。此外，药企还要进行T细胞之外的原材料（如病毒载体）的生产或质量研究，这些都造成了生产成本高昂。

　　紧接着，如何实现大规模、自动化、合规的生产亦是CAR-T企业亟需解决的难题。现有的细胞治疗产品通常规模较小，需要手动制备环节，并且通常仅用于临床试验。研究人员需要耗费数天时间处理细胞材料，监测其在扩增阶段的生长，以及为将其回输给患者而进行预处理。自体治疗的情况下，必须为每个患者单独完成这一过程，以制造出患者专属的活体药物。手动细胞处理解决方案往往很复杂，在分离、扩增、收获和保存阶段涉及诸多步骤、检查和调整，每项操作都会带来潜在的风险。

　　而生产工艺上的优化与改变，离不开高端技术人才和资金方面的支持。“做细胞创新疗法，75%的成功在于优化工艺和生产，这需要搭建、丰富一个较好的人才团队，但并不容易。”近期，专注于细胞治疗领域的华夏英泰CEO潘国华向E药经理人表示，“当然在整个产业链上，一些环节会交给CDMO去做，但到目前，中国做细胞疗法CDMO的企业总体来看发展虽很快，但部分仍不太成熟，其发展速度实际落后于细胞疗法本身的发展速度。”

　　如何从技术、生产上降低治疗费用？

　　此前，有业内人士向E药经理人表示，总体或以三个阶段来实现CAR-T疗法成本的降低。一是通过支付方式、竞争对手和新的研发管线进入市场来实现，预期实现20%-30%的降价空间。二是凭借生产工艺的进步，包括自动化生产、转染效率提高、工艺的稳定等来降低成本，从而实现30%-50%的降价空间。三是突破底层技术，如形成通用型产品的药品模式，来实现50%-90%的降价空间。

　　那么，怎么解决CAR-T疗法在技术工艺和大规模生产上的问题，以降本增效？这让全行业为之关注。

　　如在病毒载体生产这一环，这正是CAR-T疗法、甚至整个CGT产品生产过程中技术壁垒最高、成本最高的一环，上游载体构建和下游分离纯化的技术壁垒直接导致了病毒载体的制备周期长达2-3周，生产成本约占到CGT研发投入总费用的1/3以上。

　　如何提高载体生产效率？此前，博生吉创始人、董事长兼CEO杨林曾告诉E药经理人，主要有三点，一是从基于贴壁细胞和细胞工厂的生产工艺升级到基于悬浮细胞和生物反应器的生产工艺；二是构建能稳定产毒的细胞系，使病毒生产不再依赖于质粒；三是设计与优化病毒载体分子，提高病毒原液滴度，降低病毒载体的细胞毒性。

　　而当前，CAR-T疗法及CGT领域主流的载体有哪些，存在什么缺点，提升载体生产效率过程中绕不开哪些问题，又有何新型递送系统可助力成本降低？

　　此外，怎么保证从传统研发生产到逐步赋予其连续化、数字化和智能化，以改善工艺效率？如何实现横向和纵向的规模扩大，满足CAR-T开发人员的各种需求……