徐州医科大学高殿帅团队揭示核受体相关因子

徐州医科大学高殿帅团队揭示核受体相关因子1缺陷导致帕金森病多巴胺能神经元破坏的机制

中脑多巴胺能神经元在帕金森病患者大脑中受损最严重。有研究显示，核受体相关因子1参与多巴胺能神经元的发育分化、存活和变性，也参与多巴胺能神经元中酪氨酸羟化酶、多巴胺转运体、芳香氨基酸脱羧酶和囊泡单胺转运器的合成。最近还有研究发现，核受体相关因子1缺失小鼠可模拟帕金森病的早期症状，存在纹状体多巴胺能神经元减少和运动障碍等病理表现。但是核受体相关因子1对帕金森病的作用机制尚不明确。

来自中国徐州医科大学高殿帅团队首先通过联用液相色谱与串联质谱对核受体相关因子1缺陷多巴胺能神经元进行蛋白质组学分析，发现有231种基因处于高表达，其中14种基因与京都百科全书上的帕金森病通路有关。进一步对慢病毒介导特异性短发夹RNA敲除核受体相关因子1小鼠模型进行单细胞核RNA测序，以探索核受体相关因子1缺失如何引起多巴胺能神经元的衰退并导致帕金森病的发生。结果可见小鼠大脑黑质中存在高调控基因及细胞间的异质性，其中显著相关性体现在主要组织相容性II复合体分子。Cd74，H2-Ab1，H2-Aa，H2-Eb1，Lyz2，Mrc1，Slc6a3，Slc47a1，Ms4a4b和Ptprc2是前10种最显著的差异表达标记基因。随后的免疫荧光染色结果显示，慢病毒介导特异性短发夹RNA敲除核受体相关因子1后，小鼠脑组织中Cd74免疫阳性细胞数量明显增加。最后以6-羟基多巴胺诱导的帕金森病小鼠模型进行验证，确认其中脑中Cd74基因表达增加。提示核受体相关因子1缺失后，与帕金森病通路相关的基因编码蛋白Cd74表达升高，进而导致帕金森病多巴胺能神经元破坏，这将为帕金森病的治疗提供潜在的干预靶点。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年9期。

文章摘要：既往研究发现帕金森病中核受体相关因子1存在缺失现象，而核受体相关因子1可参与多巴胺能神经元的发育分化、存活和变性，但是其对帕金森病的作用机制尚不明确。为此，首先通过联用液相色谱与串联质谱确定核受体相关因子1缺陷的影响，发现在核受体相关因子1缺陷的多巴胺能神经元中有231种基因处于高表达，且其中14种基因与京都百科全书上的帕金森病通路有关。进一步对慢病毒介导特异性短发夹RNA敲除核受体相关因子1小鼠模型进行单细胞核RNA测序，以探索核受体相关因子1缺失如何引起多巴胺能神经元的衰退并导致帕金森病的发生。结果可见小鼠大脑黑质中存在高调控基因及细胞间的异质性，其中显著相关性体现在主要组织相容性II复合体分子。Cd74，H2-Ab1，H2-Aa，H2-Eb1，Lyz2，Mrc1，Slc6a3，Slc47a1，Ms4a4b和Ptprc2是前10种最显著的差异表达基因。随后的免疫荧光染色结果显示，慢病毒介导特异性短发夹RNA敲除核受体相关因子1后，小鼠脑组织中Cd74免疫阳性细胞数量明显增加。最后以6-羟基多巴胺诱导的帕金森病小鼠模型进行验证，确认其中脑中Cd74基因表达增加。综上得出，核受体相关因子1缺失后，与帕金森病通路相关的基因编码蛋白Cd74表达升高，进而导致帕金森病多巴胺能神经元破坏，这将为帕金森病的治疗提供潜在的干预靶点。

文章关键词：帕金森病；6-羟基多巴胺；多巴胺神经元；酪氨酸羟化酶；多巴胺转运体；核受体相关因子1；黑质；蛋白质组学分析；单核RNA测序；Seurat聚类

文章来源：Kambey PA, Liu WY, Wu J, Bosco B, Nadeem I, Kanwore K, Gao DS (2023) Single-nuclei RNA sequencing uncovers heterogenous transcriptional signatures in Parkinson’s disease associated with nuclear receptor-related factor 1 defect. Neural Regen Res 18(9):2037-2046.