出海遭遇“专利狙击” 百济神州动了谁的蛋糕

21世纪经济报道记者朱艺艺 杭州报道

在遭遇同行的“专利狙击”后，创新药出海代表百济神州（688235.SH/06160.HK/BGNE）委任了总法律顾问出任公司高管。

6月19日，百济神州公告称，委任公司高级副总裁、总法律顾问Chan Lee为公司高级管理人员，委任自6月15日起生效。

从简历看，Chan Lee曾在赛诺菲、辉瑞等多家跨国药企担任过法律顾问，拥有丰富的国际法务经验。

这一举动，让市场将其与公司正遭遇的“专利狙击”联系起来。

据6月15日媒体报道，美国上市药企艾伯维（ABBV）旗下Pharmacyclics公司一纸诉状将百济神州诉诸美国地方法院，声称百济神州的BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽，Brukinsa）侵犯了其产品伊布替尼（商品名：亿珂，Imbruvica）的相关专利。

由于泽布替尼为百济神州的明星抗癌药之一，受该消息影响，百济神州6月15日A股下跌14.06%，港股下跌12.43%，双双受挫，不过近日股价已有回升。

对于这一专利侵权指控，百济神州6月16日凌晨在官方微信公号回应，“百济神州的研发是原创性的，我们将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护”。

尽管这起专利诉讼尚未落地，但背后透露的BTK抑制剂市场竞争，已硝烟弥漫。

遭“专利狙击”

根据百济神州的公告，Pharmacyclics公司已在美国特拉华州地方法院对百济神州及公司全资子公司BeiGene USA, Inc.提出申诉。

Pharmacyclics公司声称，百济神州的泽布替尼（百悦泽）侵犯了其一项于2023年6月13日授权的专利，并请求法院判决认定公司及BeiGene USA, Inc.就百悦泽开展的相关活动导致及将导致他人侵犯其专利，以及给予其法院认为适当的赔偿等。

据公开信息，Pharmacyclics公司拥有的专利代号为US11672803，是一项方法专利，涉及的是一种特定化学结构下开发的用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的BTK抑制剂的使用方法，专利授权日为2023年6月13日。

从时间节点来看，就在专利获授权当天，艾伯维即刻向百济神州提起了专利侵权诉讼，双方的专利战一触即发。

百济神州在回应中强调，“对于一款有竞争力的产品，一些公司可能对其发起知识产权潜在侵权的指控，这是一件令人遗憾但的确常有发生的事情，尤其是针对一款像百悦泽这样对癌症患者而言具备显著差异化的药物来说，更是如此”。

被卷入专利争议的伊布替尼和泽布替尼，同属于抗肿瘤的热门靶点BTK抑制剂。

作为“先发者”的伊布替尼，是全球首个上市的BTK抑制剂，由Pharmacyclics和强生共同开发，并分别于2013年和2017年获得FDA和中国药监局批准上市。

2015年，艾伯维收购Pharmacyclics，获得伊布替尼在美国市场的商业权利，而强生则拥有伊布替尼除美国以外的全球商业权益。

时至今日，伊布替尼已有11个适应症获批，包括套细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及华氏巨球蛋白血症等。

相比之下，虽然泽布替尼是“后发者”，但却是唯一一款头对头对比伊布替尼取得无进展生存期（PFS）优效性结果的新一代BTK抑制剂。

据百济神州2022年12月对外公布，在2018年启动的一项评估泽布替尼头对头对比伊布替尼、用于既往治疗后出现疾病复发或转移的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的全球三期临床试验中，泽布替尼展示了相比伊布替尼更优越的疗效 (包括PFS和ORR)以及安全性(房颤)。

由此，泽布替尼成为全球第一款也是目前唯一一款在临床研究上击败伊布替尼的BTK抑制剂，确立了其在BTK抑制剂领域“同类最优（Best-in-class）”的地位。

目前，泽布替尼（百悦泽）已在全球超过65个市场获批用于多项适应症，包括美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士等等，百济神州也成为中国创新药“出海”的代表。

如在美国，泽布替尼已有四项适应症获批，分别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、套细胞淋巴瘤(MCL)、复发 /难治性(R/R)边缘区淋巴瘤(MZL)。

需要指出的是，艾伯维质疑专利侵权的“用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的BTK抑制剂的使用方法”，对应的正是百济神州的泽布替尼在美获批的第四项适应症，于2023年1月获FDA批准。

动了谁的蛋糕？

在一位上市药企人士看来，艾伯维和百济神州的专利诉讼，“是很正常的商业竞争手段”，争议的核心是两代BTK抑制剂的商业利益争夺，“（百济神州的泽布替尼）动了人家的蛋糕”。

由于先发优势和适应症的拓展，一代BTK抑制剂伊布替尼的市场份额一度领先。

从2018年开始，伊布替尼每年的全球销售额均超过50亿美元；2020年全球销售额为82.13亿美元；2021年达到峰值的97.77亿美元，目前仍然是全球销售额最高的BTK抑制剂。

不过，由于脱靶效应，临床应用时感染、腹泻、心房颤动等不良事件风险较高，伊布替尼的地位已逐渐被靶点占有率更高、更安全的新一代BTK抑制剂所挑战。

尤其是，百济神州的泽布替尼在2022年底公布的头对头伊布替尼的临床试验结果中，展现出了更胜一筹的疗效及安全性。

2022年，伊布替尼的全球销售额下降至83.52亿美元，同比下降14.6%。

形成对比的是，2022年，百济神州的泽布替尼（百悦泽）全球销售额38.29亿元人民币，同比翻番（上年同期14.06亿元人民币）。

作为公司的明星产品，泽布替尼为百济神州贡献了近4成营收（2022年总营收95.66亿元）。

在美国市场，受益于多个适应症获批和产品持续渗透，泽布替尼2022年在美国市场一举拿下了26.44亿元人民币的销售额，上年同期仅为7.46亿元人民币。

另有数据显示，2023年一季度，泽布替尼的全球销售额为14.47亿元人民币（2.114亿美元），保持118%的高速增长。

相比之下，伊布替尼同期的全球销售额为8.78亿美元，同比下滑25.2%。

此外，新一代BTK抑制剂获得了市场共识，也让艾伯维倍感压力。

美国国家综合癌症网络（NCCN）在更新后的2023年版慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南中，将泽布替尼列为“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，而伊布替尼由于考虑到毒副反应及用药前必要的心脏基线评估，则被转移至“其他推荐”。

可能的走向

对于这起专利诉讼进展，21世纪经济报道记者近日联系百济神州方面，但其未在公告之外给出进一步信息。

百济神州在回应中强调，“公司针对百悦泽已经建立了具有原创性和创新性的全球知识产权体系，以彰显百悦泽差异化的疗效和安全性”。

尽管公司认为，“本次诉讼目前未对百悦泽在美国的研发和销售产生不利影响，且预计不会对公司的生产经营产生重大不利影响”。

但这起诉讼可能的走向及潜在影响，一直是市场焦点。

对此，6月21日，江苏阳光惠远知识产权运营有限公司负责人张勇向21世纪经济报道记者分析指出，“虽然艾伯维使用方法类专利发起诉讼，百济神州也需要认真分析比对涉案专利的权利要求书，方法类专利的保护范围可以延伸到对应的产品上”。

对于艾伯维的“专利狙击”，张勇认为，百济神州“可以积极组织相关证据，提出专利无效，迫使艾伯维缩小其专利范围或者让其丧失权利，这样也就不存在专利侵权的问题”。

“百济神州是否构成侵权还需由法院进一步审理确定”，上海段和段律师事务所虹桥分所主任郭国中也告诉21世纪经济报道记者，“企业在面临专利诉讼时，可以积极应对甚至反击。由知识产权律师和技术人员，重点对涉案专利与被诉产品进行详细的侵权比对，制定相应的应诉方案。同时，还可以对于涉案专利的稳定性提出挑战，通过启动专利无效宣告程序，将涉案专利予以无效，最终达到釜底抽薪的效果”。

分析双方的诉讼走向，张勇进一步指出，“如果百济神州的专利侵权成立，双方大概率就会进入商业谈判阶段，艾伯维可能会要求百济神州以专利许可的形式，按销售额支付一定比例的专利使用费；当然，艾伯维也可能会因为市场竞争禁止百济神州生产相关产品，百济神州或将面临丢失美国市场的境地”。

21世纪经济报道记者梳理过往案例发现，默沙东的“K药”（Keytruda）、百时美施贵宝的“O药”（Opdivo）也开展过针对PD-1抑制剂的专利大战。

2014年9月，百时美施贵宝一纸诉状将默沙东告上法庭，称默沙东的PD-1抑制剂“K药”侵犯了“O药”的专利。

最终，百时美施贵宝凭借专利胜诉获得默沙东6.25亿美元的首付款，以及K药每年销售额2.5%-6.5%比例的销售分成。

目前，Pharmacyclics LLC公司未提出具体的诉请金额，也有药企人士认为，在诉讼之外，“双方仍有推拉的余地”。

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