浙江大学李兰娟院士团队最新发现——胆管癌的生物标志物

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研究介绍

胆管癌作为一种异质性强、发展迅速、早期发现困难、切除困难的疾病，在中国民间还被称为“癌症之王”。作为全球高发的癌症之一，在过去的 40 年里，胆管癌在全球发病率已增加到约 18%。胆管或肝中发育的肿瘤体现为高度粘连性、少细胞性，从而限制了该疾病诊断的敏感性，并且患者在患病早期没有特别明显的症状，因此往往发现胆管癌的时候大部分都已处于中晚期阶段。

最近浙江大学李兰娟院士团队针对如何进行胆管癌早期诊断这一问题，使用新一代测序技术，确定了 8 个可能影响胆管癌进展和预后的 hub 基因 (VSNL1、TH、PCP4、IGDCC3、RAD51AP2、MUC2、BUB1和BUB1B)。在这8个 hub 基因中，VSNL1、PCP4、BUB1 和 BUB1B 可以作为确定疾病进展的新型生物标志物，这项研究对于无创诊断早期胆管癌、减轻胆管癌复发和抑制耐药具有重要意义，针对终末期胆管癌患者的免疫疗法和生物标志物疗法的治疗效果也得到了改善。

图1. hub 基因的功能注释。

研究过程与结果

经浙江大学附属第一医院伦理委员会批准，并在患者知情同意的情况下，作者对采集到的人体 36 个胆管癌组织和 9 个正常组织样本进行实验处理并切片。通过随机选取各切片中 5 个视野，用 NDP.view2 检测、对比切片内胆管癌和癌周的蛋白表达，并采用 Image J 软件对样品中胆管癌细胞和正常胆管细胞内的蛋白质表达进行定量分析。除由实验样本获取的研究资料外，作者还从 UCSC Xena ( 个下调基因)。

随着新一代测序技术的日益普及，作者从 Illumina HiSeq 2000 RNA 测序平台上收集 RNA 测序数据，然后对所有癌症基因组图谱 (TCGA) 队列进行均值归一化 (每个基因) 处理，将从 45 个胆管癌样本中鉴定的 1613 个差异表达基因，用 String-Cytoscape 构建起 13 个共表达模块。利用 WGCNA 分析共表达模块与临床特征之间的相关系数关系，推测临床相关模块中的基因在功能上的相互关联，并将它们中与肿瘤分期诊断相关提取出来。通过 Venn 图分析，作者筛选出了 61 个与胆管癌进展和预后高度相关的基因。随后，使用 GO 和 KEGG 分析对这 61 个中心基因进行功能注释。

图2. 数据的收集与处理。

为了进一步了解 61 个 hub 基因在胆管癌预后和肿瘤进展中的潜在机制和作用，作者采用受试者工作特征 (ROC) 分析。结果显示，61 个 hub 基因中 5 个 hub 基因的曲线下面积 (Area Under the Curve, AUC) 为 > 0.75，可用于区分胆管癌的发生进展和预后。此外，还有 5 个 hub 基因 (0.75 > AUC > 0.7) 可用于区分胆管癌的成瘤进展。将这 10 个 hub 基因 (AUC > 0.7) 和 Kaplan-Meier 生存曲线中的 27 个 hub 基因 (p < 0.05) 一起构建 Venn 图，寻找影响肿瘤发展的基因，以及影响肿瘤患者预后和生存的基因。作者最终共鉴定出 8 个 hub 基因：VSNL1、TH、PCP4、IGDCC3、RAD51AP2、MUC2、BUB1 和 BUB1B，这些基因会影响肿瘤的发展，以及肿瘤患者的预后和生存。

图3. hub 基因的验证。

研究总结

作者的研究确定了 8 个促进肿瘤进展并与预后相关的 hub 基因 (VSNL1、TH、PCP4、IGDCC3、RAD51AP2、MUC2、BUB1和BUB1B)。而 TH、IGDCC3、RAD51AP2、MUC2 是 WGCNA 检测到的与胆管癌临床预后及生存相关的基因。而另外 4 个 hub 基因 VSNL1、PCP4、BUB1、BUB1B 可作为胆囊癌新的预后的生物标志物。

作者强调后续研究中将扩大样本量进行进一步研究，未来将考虑在体外和体内做进一步的实验验证，以确定胆囊癌的 hub 基因及其与肿瘤进展和预后的关系。因为胆囊肿瘤是上皮性肿瘤，可分为三个亚型，未来将计划将样本分成几个亚组，利用单细胞图谱或单细胞门户中的数据对这些基因进行评分，这将有助于探索这些中心基因在肿瘤微环境中的变化。

原文出自 Biomedicines 期刊

Yao, Q.; Chen, W.; Gao, F.; Wu, Y.; Zhou, L.; Xu, H.; Yu, J.; Zhu, X.; Wang, L.; Li, L.; Cao, H. Characteristic Analysis of Featured Genes Associated with Cholangiocarcinoma Progression. Biomedicines 2023, 11, 847.

Biomedicines 期刊介绍

主编：

Shaker A. Mousa, Albany College of Pharmacy and Health Sciences, USA

期刊主题涵盖人类健康和疾病的所有方面，如疾病的发病机制、转化医学、纳米医学、基因疗法、细胞疗法、生物制品、生物医学研究中的生物材料、天然生物活性分子、生物相似物、靶向特异性抗体以及重组治疗蛋白等。目前期刊已被 SCIE、Scopus 和 PubMed 等数据库收录。

2021 Impact Factor 4.757

2021 CiteScore 3.0

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Time to Publication 36 Days