一线治疗HER2阴性胃癌！K药＋化疗sBLA获FDA审查

2023年4月13日，默沙东宣布，FDA已接受（帕博利珠单抗）的补充生物制品许可证申请（sBLA）的审查，用于寻求与含氟嘧啶和含铂的化疗联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。

该sBLA基于-859试验的数据，结果显示：与单独化疗相比，无论PD-L1表达如何，在人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者中的总生存期（OS），均有统计学意义的改善。FDA已将PDUFA目标行动日期指定为2023年12月16日。

关于-859试验

-859是一项随机双盲3期试验，评估联合化疗与安慰剂联合化疗相比，一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌或GEJ腺癌患者的疗效。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、ORR、反应持续时间和安全性。

试验共招募该试验招募了1，579名患者，随机接受（每三周200mg，持续约两年）联合氟嘧啶和铂类化疗（n=785），或接受安慰剂联合化疗（n=787）。所有患者均接受研究者选择的化疗（5-氟尿嘧啶加顺铂或卡培他滨加奥沙利铂）予以治疗。

结果显示：中位随访时间31.0个月；主要终点方面，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位OS更长（12.9个月 vs. 11.5个月），意味着帕博利珠单抗联合化疗的死亡风险降低22%；与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的24个月OS 率更高（28.2% vs. 18.9%）。

与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位PFS更长（6.9个月vs. 5.6个月），相当于帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低24%；与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的24个月PFS率更高（17.8% vs. 9.4%）。

与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组有更高的ORR（51.3% vs. 42%；P=0.00009）和更长的中位缓解持续时间（8个月vs. 5.7个月）。

在安全性上，均有超过一半的患者发生了3~5级治疗相关不良事件（TRAEs），其中帕博利珠单抗组为59.4%，安慰剂组为51.1%。安慰剂组因TRAE的死亡率较高（1% vs. 2%）。

在帕博利珠单抗组和安慰剂组中，15%或更多患者中报告的最常见的TRAES是恶心、腹泻、贫血、呕吐、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、手足综合征、食欲下降、 疲劳、周围神经病变、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶升高和周围感觉神经病变。

是一种抗程序性死亡受体-1（PD-1）的人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用药线，从而激活可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

自2014年上市以来，累计销售额已达到766.89亿美元。其中，2022年度的销售增长209.37亿美元，同比增长22%，得益于这款PD-1抑制剂的抗肿瘤广谱特性，其覆盖了13个肿瘤类型，拥有30个不同适应症。

2015年-2021年 K药销售增长曲线

此前，在美国已获批与赫赛汀（）、氟嘧啶类和铂类化疗药物联合使用，作为局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌患者的一线治疗。本次补充申请将进一步拓展在胃癌或GEJ腺癌患者中的应用，或将改变晚期胃癌临床实践。

根据 的预测，K药在2023年将新增涨近30亿美元销售额，总销售额近250亿美元。

2023全球十大畅销药品

关于胃/食管胃结合部癌

胃/食管胃结合部（G/GEJ）发病率为全球第五位，癌症死亡排列第三位。中国胃癌发病率第三位，死亡率第二位，约80%患者确诊时已进入中晚期，仅能通过系统治疗来延长生存期。晚期胃癌一线标准化疗生存期难以突破1 年，二线姑息性化疗为主，三线及以上抗血管治疗及免疫治疗疗效不明显。晚期G/GEJ 癌治疗手段有限，预后差，迫切需要新的治疗方案。

免疫检查点的异常在晚期胃癌的发生、浸润和转移中发挥重要作用药线，PD-1和PD-L1分别在T 细胞和肿瘤细胞上的过度表达，在胃癌肿瘤细胞免疫逃逸中起关键作用。

根据相关资料显示：既往一线标准治疗铂类联合氟尿嘧啶类中位OS 为11个月，HER2 表达阳性者联合曲妥珠单抗，中位OS延长至13 个月；二线伊立替康、雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇，中位OS 为5～9 个月；三线甲磺酸阿帕替尼及纳武利尤单抗（CPS≥1%）治疗中位OS 为4～9 个月。基于-649及-062中国亚组分析，最新中国临床肿瘤学会（CSCO）指南在晚期胃癌一线治疗中增加PD-L1（CPS≥5%）；Ⅰ级推荐纳武利尤单抗联合化疗及PD-L1（CPS≥1%）；Ⅲ级推荐帕博利珠单药治疗。

此前，免疫治疗在晚期胃癌治疗中格局得以突破，相信随着一线PD-1 单抗联合化疗进展后后线如何选择、PD-1 单抗能否跨线治疗、PD-1 单抗联合抗血管治疗时机、PD-L1 表达阴性者如何选择、生物标志物适宜人群选择等问题的解决，将逐步完善为代表，作为一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的选择。

参考资料：

1、公司官网

2、张鑫鑫, 李帅, 吴晨,等. 晚期胃食管胃结合部腺癌免疫治疗临床分析[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(23):7.