沈杨临床合理用药2017年8月第10卷第8C期

沈杨，梁英

作者单位: 北京市，北京大学精神卫生研究所，北京大学第六医院，卫生部精神卫生学重点实验室 ( 北京大学)

通信作者: 梁英，E-mail: @ bjmu. edu. cn

《临床合理用药》2017年8月第10卷第8C期

【摘 要】 氨磺必利和舒必利在临床中应用已久，但关于两种药物相关作用机制、临床疗效及不良反应的研究相对较少，本文进行综述探讨。

【关键词】 氨磺必利; 舒必利; 综述

氨磺必利与舒必利是目前被临床医护人员及患者所熟知的两种抗精神病药物，且在临床中应用已久。舒必利作为一种传统的抗精神病药物，除具有传统药物的临床疗效外，还具备一定的非典型性特征。氨磺必利属于非典型抗精神病药物，与舒必利同属于苯甲酰胺类衍生物，该两种药物间的差异缺少系统的研究报道。故本文就两种药物的作用机制、临床疗效及不良反应进行综述如下。

1 作用机制

氨磺必利和舒必利对多巴胺受体均表现出高度选择性和亲和力，并发挥拮抗作用，但舒必利对五羟色胺受体、去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱受体和组胺受体等多数神经递质及调质受体无亲和力。氨磺必利除对多巴胺受体具有亲和力外，还可作用于5-HT7 受体， 对抑郁症状具有一定的改善作用［1］。此外，氨磺必利还对α2和5-HT2a 受体有微弱的结合力，但这种结合几乎无生物学意义［2－4］ 。

多巴胺的受体亚型至少有五种，其中D2和D3受体亚型被认为是抗精神病药物明显起效的结合部位。利用大鼠克隆的D2/D3受体进行体外结合实验，测定氨磺必利的亲和力(用 Ki 值表示) 的结果分别为1.7nM和3.8nM，而左旋舒必利和右旋舒必利对应多巴胺D2受体的亲和力分别为9.2 nM和85 nM，而对D3受体测定结果为25nM 和422nM［5］。若将大鼠受体更换为人克隆 D2/D3受体时，其结果是相似的；其中氨磺必利的亲和力为1.3～2.8nM 和2.4～3.2nM［4，6］，左旋舒必利结果为10nM 和 20nM［6］。以上体外研究结果均表明氨磺必利对 D2 /D3 受体的亲和力是舒必利的 5～10 倍，且对D2 和D3受体亲和力相对更加均衡。

体内结合实验同样显示， 氨璜必利和舒必利对D2 /D3 受体选择性不同［7］。已知螺环哌啶酮在纹状体与D2受体的结合率为75%，D3受体的结合率为25%，相反，在小脑部分，与D3受体的结合率为 90%，而D2受体仅为10% 。因此通过比较这两个部位氨磺必利和舒必利置换3H-螺环哌啶酮能力，从而评估其对受体的选择性。通过这种研究方法结果显示氨磺必利在纹状体和小脑置换 50% 3H-螺环哌啶酮 ( ED50 )剂量分别为 92mg /kg、4.7mg /kg，表明其对D3受体选择性高于D2受体。而舒必利在纹状体及小脑测定结果为ED50剂量分别为159mg /kg、50mg /kg，说明其对D3受体的选择性相对较低。

为检测氨磺必利和舒必利对纹状体和边缘系统多巴胺D2/D3 受体的选择性， 亦应用 3H － 螺环哌啶酮来标记， 其置换结果显示， 氨磺必利与舒必利在纹状体和边缘系统均可占据多巴胺受体， 且两药均显示在边缘系统的占有率更高［4］ 。除此之外， 应用实验范围中允许的最大剂量， 氨磺必利和舒必利均不会引起大鼠出现木僵， 分析原因为苯甲酰胺类药物对边缘系统的多巴胺受体具有选择性，这也是其较少出现锥体外系反应的原因［8－9］。而在临床实践过程中舒必利，服用舒必利所致木僵的出现，在国内文献中可见个案报道， 而氨磺必利却鲜有提及。

两种药物均被认为在低剂量时通过增加多巴胺的释放以改善精神分裂症患者的阴性症状。Suaud- 等［10］ 通过应用电刺激被药物阻断后的突触前多巴胺神经元，测定其多巴胺释放量的方法舒必利， 证明在麻醉的大鼠中发现舒必利增强了多巴胺的释放， 测量嗅结节中多巴胺释放量的增加用 ED50 表示， 结果为所需舒必利的剂量为 9. 0 mg /kg。而1997年在类似的实验研究中测定氨磺必利的结果为，ED50剂量为 3. 7 mg /kg［4］， 这是低剂量氨磺必利和舒必利对突触前受体具有选择性的证据之一， 亦显示出氨磺必利的优势。

2 临床疗效

等［11］Meta 分析结果显示，氨磺必利治疗急性期精神分裂症的治疗效果明显优于传统抗精神病药物 ( 平均效应值 r = 0.11) 。2006 年， 等［12］报道显示，在阴性症状为主的精神分裂症患者的治疗中，5 mg奥氮平较安慰剂更可明显改善患者的阴性症状， 但效果不如氨磺必利。Katja 等［13］Meta 分析于在 2014 年对比氨磺必利与二代抗精神病药物疗效的研究中，共纳入10 项短期 ( 12 周) 及中期 ( 13~26 周)至少单盲的随机对照研究，主要对比氨磺必利分别与奥氮平、利培酮和齐拉西酮在治疗精神分裂症患者的治疗效应，结果显示，氨磺必利与奥氮平和利培酮疗效相当，但比齐拉西酮更为有效，因奥氮平和利培酮对患者体质量和代谢影响较大，因此氨磺必利更值得推荐。

等［14］1975 报道了76例偏执或青春型精神分裂症患者，分别给予舒必利 100~2300 mg /d 或氟哌啶醇0.5～10.5mg /d 治疗，通过采用简明精神病量表和住院患者多维精神病量表评估结果表明，该两种药物对精神分裂症症状均有所改善。 等［15］ 于 1985 年研究了 20 例慢性精神分裂症患者，分别给予舒必利 800～3 200 mg /d 或氟哌啶醇 6～24mg /d 治疗12周后显示，两种药物在 BPＲS 评分上无显著差异， 且未发现舒必利对阴性症状具有作用。 等［16］1990年进行了一项双盲随机过程的探索性研究，对 24 例患者应用不同剂量舒必利 ( 400mg /d、800 mg /d 和 /d)持续治疗 6 周，并使用 BPRS和住院患者护士观察量表评估病情，并测定血清生化标志物以研究舒必利的治疗窗，表明剂量或舒必利血清水平与治疗效果呈弱相关。舒必利被认为在治疗精神分裂症的阴性症状中的效果优于氟哌啶醇及氯丙嗪［16-18］，且在低剂量时效果更佳［19－20］，但等［21］在1999 年的研究中发现，舒必利与其他传统抗精神病药物疗效相当，但其可改善阴性症状的结论缺乏实验基础。在 2009 年的一篇关于舒必利的 Meta 分析中指出，在慢性精神分裂症患者中，应用舒必利治疗12 周，其治疗阳性和阴性症状的疗效与安慰剂无明显差异［22］。可见，氨磺必利在临床疗效上较舒必利具有的循证医学证据更为充分，尤其在控制阴性症状上的研究更加明确。

3 不良反应

在不良反应方面，低剂量与高剂量氨磺必利均具有良好的耐受性，在治疗阳性症状为主的精神分裂症中，利培酮与奥氮平不良反应发生风险相当。相关研究中发现， 氨磺必利的主要不良反应为 EPS、失眠、痉挛、焦虑、体质量增加、兴奋［23］。在阴性症状为主的精神分裂症患者中，低剂量 ( 50～300 mg /d) 氨磺必利的不良反应与安慰剂类似。在体质量增加方面，氨磺必利明显低于利培酮及奥氮平。采用氨磺必利治疗期间，患者血浆催乳素水平增加，但内分泌紊乱发生率低。在该汇总分析中，氨磺必利和奥氮平治疗闭经妇女时，不良反应发生率分别为 6% 、0。可见，氨磺必利并不会影响α-肾上腺素受体及胆碱能受体，故对 QT 间期、心率或血压影响不大。

舒必利的药物不良反应可能较典型药物少，但由于实验规模小、质量不高，因此对这一观点无法给予强有力的支持。而催乳素水平升高似乎是一个真正存在的问题，而目前的实验数据无法识别这一情况。与其他传统抗精神病药物相比，舒必利在引起胃肠不适、便秘、嗜睡等问题上并不一致［22］ 。

4 小 结

氨磺必利与舒必利在体内外实验中均对多巴胺 D2/D3 受体具有亲和力和选择性，而在体内实验中，氨磺必利对D3受体的选择性更强，且两种药物均可在低剂量时通过阻断突触前多巴胺受体，促进多巴胺释放。虽然该两种药物作用机制相似，但氨磺必利的作用强度是舒必利的5～10 倍。在临床疗效上，氨磺必利治疗精神分裂症急性期明显优于传统抗精神病药物，但其拮抗阳性症状与之相当。在控制阴性症状方面， 氨磺必利更具优势。而舒必利在疗效上，与传统抗精神病药物并无显著差异，且目前并没有充分的依据表明其在改善阴性症状上具有突出作用。因此，作为苯甲酰胺一族的抗精神病药物，氨磺必利得到了较好的继承和发展。

参考文献：略。

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