Nature：炎症因子玩“跨界”，躺平即可消耗卡路里
据有关数据统计，我国成年居民超重肥胖率已超50%；6岁-17岁儿童青少年超重肥胖率近20%；6岁以下儿童超重肥胖率达10%。我国已有3亿多人属于超重和肥胖燃烧脂肪靶点被发现，肥胖已成为严重的医疗问题和社会问题，肥胖通常是高血脂症、2型糖尿病、脂肪肝、高血压、心血管疾病和癌症等疾病的高危因素。每年全球因此而死亡的人数大概有 300 万。
肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质的形式在脂肪细胞中堆积，免疫细胞深度参与此过程。因而寻找直接靶向脂肪细胞而有效减重的新的治疗靶点有望开发新的减肥药物。
近日，我国科学家首次发现IL-27具有促进脂肪细胞产热和能量消耗的作用，其主要响应细胞是脂肪细胞而非免疫细胞，并且IL-27具有减轻肥胖和提高胰岛素信号敏感性即改善2型糖尿病的治疗作用。相关工作以题为“IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”发表在《Nature》。
营养过剩时期的慢性炎症被认为是调节肥胖和代谢综合征发展的关键。然而，所涉及的分子还没有被发现。在试图筛查与肥胖相关的炎症相关因素时，研究者测定肥胖人群中不同细胞因子的血清水平，发现IL-12家族IL-27p28、 IL-35和IL-12p40显著降低。已有全基因组关联研究显示，IL-27(编码IL-27p28)的单核苷酸多态性与体重指数(BMI)和胰岛素抵抗相关。因此，研究团队将重点放在IL-27信号通路对肥胖的潜在调控上。
为了研究IL-27信号转导在肥胖发展中的作用，研究者高脂喂养Il27ra缺陷小鼠(Il27ra-knockout (KO)和C57BL/6J野生型(WT)对照小鼠，发现高脂饮食(HFD)Il27ra-KO老鼠非常容易肥胖和发展更严重的葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、以及肝病。血清Il27ra-KO老鼠的瘦素和脂联素水平增加。与这些代谢表型一致的是，高热量喂养的Il27ra-KO小鼠脂肪组织的炎症反应增强，表现为巨噬细胞浸润和炎症因子的产生。
接下来，团队研究了IL-27信号缺乏是否影响能量平衡。Il27ra-KO小鼠在正常饮食(ND) 食物摄入量没有改变的情况下显著减少了能量消耗，高脂喂养时更甚。脂肪组织的氧耗明显减少，表明IL-27信号在持体内能量平衡中的促进作用。
为了确定IL-27Rα缺乏后能量消耗损伤的分子机制，研究者对高热量喂养的Il27ra-KO或WT小鼠的皮下白色脂肪组织(SCW)进行了转录组学分析。基因集富集分析显示IL-27Rα缺乏导致多种细胞功能和信号通路的改变，包括棕色/米黄色脂肪细胞产热程序和PPAR信号通路的显著损伤。在Il27ra-KO小鼠中，即使在正常喂养的小鼠中，也检测到几个产热基因的表达减少。
棕色/米黄色脂肪细胞产热在驱动能量消耗方面具有关键作用，而能量消耗越来越被认为是对抗肥胖和代谢综合征发展的目标。为了确定IL-27Rα缺乏对能量消耗的影响是否可归因于产热减少，研究者下一步分析了适应性产热。Il27ra-KO小鼠对冷诱导的低体温异常敏感，HFD后这种不耐冷现象更加严重(图2d, e)。同样燃烧脂肪靶点被发现，在喂食HFD的Il27ra-KO小鼠的SCW中，产热过程中的关键线粒体蛋白解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)的表达也显著降低。这些结果有力地证明了IL-27信号传导对于抑制肥胖及相关代谢疾病的保护作用。
传统观点认为，免疫细胞，尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞是IL-27的主要响应细胞，并且脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞。为了探究IL-27通过作用于何种细胞上发挥改善肥胖的作用，团队构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。然而，出乎意料，在T/B细胞（Cd2-Cre Il27raf/f）和巨噬细胞（Lyz2-Cre Il27raf/f）中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。进一步在IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激。结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。在此基础上，研究团队大胆设想，IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
为了验证上述假设，研究人员检测脂肪组织来源的脂肪细胞和体外分化的原代脂肪细胞，惊喜的发现脂肪细胞确实有IL-27Rα的表达，并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。随后研究人员再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-Cre Il27raf/f）和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2 Il27raf/f），这些小鼠的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。
为了探究IL-27调控热源性脂肪细胞的分子机制，研究人员在体外直接用IL-27处理原代米色脂肪细胞。UCP1和控制能量代谢的两个关键转录激活因子，过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)表达均上调。并阐明了STAT3和p38 MAPK在非刺激条件下生热作用中的作用。
既然已经证明IL-27信号可以促进生热、抑制肥胖，肥胖患者血清IL-27水平明显下降。
研究团队试图证明IL-27是否有治疗潜力。在动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重，IL-27给药也明显改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性。初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。
该项研究突破了对白细胞介素IL-27只专注于调节免疫系统的传统认知，从机制上改善胰岛素信号的敏感性，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物。更重要的是IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其在临床应用，研发出相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列的代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。
IL-27作用到脂肪细胞燃烧脂肪模式
“我们期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其在临床上的应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。”尹芝南还透露了另一研究方向，通过IL-27水平变化，预判身体健康状况。
不过他也同时强调，从实验室到临床，还有很长的路要走，这需要政策、投资等各方面的共同努力。
参考文献：
[1] Nature. 2021 Nov 24. IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure
来源 | 生物谷
撰文 | Ann
编辑 | Swagpp