生命探秘:让病毒对付细菌
在生态系统中，各种生物都可以建立起一系列吃与被吃的关系。那么，每天忙着分解其他生物，处在生物链最底层的细菌，有没有什么生物是以它们为食的呢？
可怕的遭遇 2012年，76岁的老人阿里·霍达德罗斯遭受了他人生中最大的不幸。这一年，他做了个主动脉弓置换手术，由于主动脉弓在胸腔的位置，这个手术需要先在胸骨正中切口，然后缝合，就是在这一过程中，由于消毒不到位，意外发生了：一种铜绿假单胞菌混进了胸骨。 铜绿假单胞菌是医院内的常见病原菌，这是一种能产生蓝绿色绿脓素的细菌，感染伤口时产生绿色脓液。为了杀死病菌，刚开始，霍达德罗斯必须吞下大量的抗生素，但由于铜绿假单胞菌能分泌出一种黏性的生物膜，这种生物膜犹如一个金钟罩一样起着保护作用，使得铜绿假单胞菌对大部分抗生素有耐药性，这一努力宣告失败。随后，为了更精确杀死病菌，医生直接将塑料管插入他的肩膀，将抗生素输入他的血液，但依旧没有什么效果。 由于好氧的特性，铜绿假单胞菌一步步侵蚀着霍达德罗斯的胸部，在他的胸部试图挖出一个“通道”。三年后，因为病危，霍达德罗斯被转到美国康涅狄格州最大的医院耶鲁纽黑文医院，这时，他的胸部已经有了一个橡皮擦大小的洞。这个洞不断渗出黄褐色的脓液，脓液里还有明亮的血液条纹。霍达德罗斯随时都可能因为细菌侵入血液，触发脓毒性休克。 由于抗生素失效，医生已经没法用药物消灭这种细菌，为了彻底消除病菌，医生只能切除感染的组织，清洗心腔，并再次进行一次主动脉弓移植手术。对于一个老人来说，这个手术本身就危险重重，而且由于他的胸部内已经形成了一个鞘细菌（许多细菌共处在一个共同的鞘内，呈丝状排列），手术需要切穿这个鞘细菌，然而当这么多细菌被“释放”出来时，可能触发全身的细菌大爆发。 由于手术太冒险，没有医院愿意为这个老人安排手术。痛苦、无助和绝望萦绕着这个老人和他的家人，他虚弱地躺在床上，家人每天要用纸巾擦掉大量胸口流淌出的脓液。 吃细菌的噬菌体 药物已经无效，手术也没法做，老人会就这样痛苦地死去吗？ 一个名为陈的美国耶鲁大学的微生物学家想出了一个方法：以毒攻毒，用一种实验病毒对付这个细菌。 这个病毒就是噬菌体。噬菌体是病毒的一种，跟别的病毒一样，噬菌体只是一团由蛋白质外壳包裹的遗传物质，它的特别之处就是可以吞噬细菌。 大部分噬菌体长有“尾巴”，用来将遗传物质注入宿主体内。一旦噬菌体的基因组进入细菌的细胞质后，会在细菌内形成一个噬菌体复制机，最终，噬菌体大爆发，释放数百个噬菌体，只留下一个细菌的尸体。一些噬菌体还会采取更安静的暗杀方式，将其遗传密码植入细菌的DNA中，以便每次细菌再生时，噬菌体也被复制。 不过，噬菌体能治病，还得感谢它的另一个特点——专一性。通常，一种噬菌体只针对一种细菌，或者只针对单一种类的几种菌株。比如T2噬菌体就专吃大肠杆菌。 这一点就区别于抗生素。抗生素像一个不挑食的“美食家”，能“吃掉”它们遇到的任何细菌，包括维持我们健康的有益菌群。噬菌体则是只吃特定细菌，患者体内的其他微生物不会受到影响。 寻找噬菌体 然而，什么噬菌体专“吃”铜绿假单胞菌呢？陈采集了霍达德罗斯的脓液，并将脓液样品放在肉汤和琼脂的混合物中培养。铜绿假单胞菌在培养皿中快速增长，闻起来还有一种葡萄的香甜味。随后，陈开始了艰难的噬菌体搜索历程。 这是一个大海捞针的过程，噬菌体大约有1032种，如果噬菌体是一粒沙子的大小，你可以用噬菌体填充1000个地球。而更麻烦的是，噬菌体还小于100纳米，所以，陈寻找的噬菌体可以存在于任何被假单胞菌污染的人体、医院或自然界中。 陈花费了很长一段时间，花了很大精力从湖泊、水道、粪便、堆肥和土壤中，收集了几十份细菌和噬菌体的样品。然后，将几个铜绿假单胞菌与每个样品混合。由于细菌被噬菌体裂解后会形成一块一块被称为噬菌斑的空斑。通过观察噬菌斑，陈最终找到了铜绿假单胞菌的噬菌体。这个噬菌体来自康涅狄格的一个池塘，当它遇上铜绿假单胞菌后，比最强的抗生素还厉害，能突破铜绿假单胞菌的保护性生物膜，进入细菌体内并大量复制，将细菌分解而死。 然而，找到了能蚕食铜绿假单胞菌的噬菌体，并不意味着大功告成。铜绿假单胞菌会迅速进化，进化出对噬菌体的抗性。这就是为什么用噬菌体治疗时，会用到噬菌体鸡尾酒，以确保如果细菌进化出抵抗某个噬菌体的能力，其他噬菌体仍将有效。 为了测试这种可能性，陈让铜绿假单胞菌在噬菌体存在的情况下进化。正如预期的那样，一个晚上后，细菌已有免疫能力。 细菌现在抵抗住了噬菌体，这次试验失败了吗？并不尽然，噬菌体是通过细菌的受体进入细菌内部的，为了阻止噬菌体进入，细菌直接丢掉了受体，但失去受体后，细菌将变得非常脆弱，因为它也失去了清除出抗生素的能力。在这个时候，陈放入了头孢他啶，这是一种强大的抗生素，先前对铜绿假单胞菌无效，现在，细菌没有受体的保护，抗生素可以很轻易地穿透细菌的细胞壁，毒死细菌。第二天早上,铜绿假单胞菌死亡。 几个月后，耶鲁纽黑文医院放射科医生将噬菌体和抗生素的盐水混合物直接倒进了霍达德罗斯的胸腔，一天后，霍达德罗斯出院。6个月后，霍达德罗斯的胸部完全康复，胸口的洞也完全愈合。3年来，霍达德罗斯已停止服用抗生素，胸口不再感染。 虽然噬菌体在治疗方面取得了良好的效果，然而，这种疗法依然面临着许多阻碍。比如，由于抗生素对于各种细菌都有效，医生可以根据病人的大致病情，就能很容易地决定使用哪种抗生素，但噬菌体治疗需要医生精确地确定病人感染的是哪种细菌。噬菌体的剂量也很难把握，因噬菌体不是无生命的化合物，它们进入人体会大量繁殖，那么，该给病人注射多大剂量的噬菌体呢？即使在实验室里，可以确定噬菌体的注射剂量，但在复杂的人体内，可不一定管用。 更重要的是，由于针对特定细菌的噬菌体很难找到，成功率也不能100%保证，很难使噬菌体的投资者得到很高的回报，所以，一些医药公司并不热衷对噬菌体的研究。不过，不管怎么说，至少科学家们已经找到了可能抵抗超级细菌的“自然疗法”。你可能想看：