作者：米勒之声

来源：醉美玉兰

6.肺动脉高压（第1组）

6.1.临床特点

PAH的症状是非特异性的，主要与进行性肺血管病变引起的进行性右心室功能障碍有关（见第5.1.1节）（图7）。PAH的表现可能会被与PAH相关的疾病以及并发症所改变。在第7节中对单独PAH的亚型做了更详细的描述。

图7肺动脉高压的病理生理学和当前的治疗靶点（第1组）

6.2.严重程度和风险评估

6.2.1.临床参数

临床评估是评估PAH患者的关键部分，因为它为确定疾病的严重程度、改善、恶化或稳定性提供了有价值的信息。在随访中，WHO-FC的变化（表15）、胸痛发作、心律失常、咯血、晕厥和右心衰的体征提供了重要的信息。体格检查应评估心率、节律、血压、发绀、颈静脉增大、水肿、腹水和胸腔积液。在诊断和随访中，WHO-FC是最强的生存预测因子之一，WHO-FC的恶化是疾病进展最令人担忧的指标之一，这应该进行进一步的检查，以确定临床恶化的原因。

表15WHO对肺动脉高压患者的功能状态进行了分类

6.2.2.影像学

心脏影像学在PAH患者的随访中起着重要的作用。一些超声心动图和cMRI参数已经被提出来监测PAH过程中右心室的功能。表S2提供了一系列与不良事件风险增加和降低相关的影像学参数和相对截断值。

6.2.2.1.超声心动图

超声心动图是一种广泛使用的影像学方法，并且很容易在床旁进行。由PH专家进行高质量的超声心动图评估是至关重要的，以减少观察者内部和观察者之间的变异度。值得注意的是，静止状态下估计的sPAP与预后和治疗决策无关。sPAP的增加并不一定反映疾病进展，sPAP的减少并也不一定反应疾病的改善。

尽管右心的几何形状很复杂，但超声心动图替代了真实的右心尺寸，其中包括对RV和RA区域的描述，左心室偏心指数为PAH提供有用的临床信息。右心室功能障碍可以评估FAC、TAPSE、TDI和右心游离壁斑点追踪心肌应变。所有这些都表示等容舒张和射血期超负荷引起的RV泵故障的指标。报告的测量结果的基本原理是强有力的，因为右心室收缩功能指标评估了右心室收缩力对后负荷和右心尺寸的增加以及下腔静脉的扩张反映了这一机制的失败，因此适应不良。心包积液和三尖瓣反流（TR）分级进一步探索右心室负荷，并与这些患者的预后相关。所有这些变量在生理上都是相互依赖的，它们的组合比单次测量提供了额外的预后信息。

超声心动图还可以测量联合参数，如TAPSE/sPAP比值，它与RV-PA耦合紧密相关，并预测疾病预后。超声心动图测量右心室和RA大小结合左心室偏心指数对于评估右心室反向重构作为治疗疗效的新指标至关重要。三维超声心动图可以实现比标准2D评估更好的评估，但对容量和射血分数的低估已被报道，而技术问题至今尚未得到解决。

6.2.2.2.心脏核磁共振成像

cMRI在评估PAH患者中的作用已经在一些研究中得到了阐明，右心室容积、RVEF和SV是PAH的重要预后决定因素。在PAH患者中，最初的cMRI测量增加了当前风险评分的预后价值。此外，基于cMRI的随访1年的风险评估至少等于基于RHC的风险评估。基于当前文献的cMRI风险评估变量见表16。每博指数（SVI）临界水平是基于文献的共识；随访期间SV（左室舒张末期容积−左室收缩末期容积）10 mL的变化被认为有临床意义。cMRI在患者随访中的价值已在一些研究中得到证明，cMRI能够及时监测治疗效果，并及时调整治疗策略，以防止临床失败。

6.2.3.血流动力学

通过RHC评估的心肺血流动力学为诊断和随访提供了重要的预后信息。目前可用的风险分层工具包括预测预后的血流动力学变量：RAP和PVR在内的REVEAL风险评分，以及ESC/ERS风险分层表中的RAP、CI和SvO2。mPAP除了对急性血管扩张剂有反应外，提供的预后信息很少。法国最近的一项结合临床和血流动力学参数的研究发现，WHO-FC，6MWD，RAP和SVI（但不是SV和SvO2）是患者预后的独立预测因子。

为了细化风险分层表（表16），现在增加了SVI标准，其临界值分别为＞38mL/m2和＜31mL/m2，以确定分别确定低风险和高风险状态。

随访RHC的最佳时机尚未确定。虽然一些中心定期进行侵入性随访评估，但另一些中心根据临床需要进行评估，而且没有证据表明哪一种策略更优（表17）。

表16肺动脉高压的综合风险评估（三层模型）表17对肺动脉高压患者的评估建议和随访时间

6.2.4.运动能力

6分钟步行测试（6MWT）是在PH中心使用最广泛的运动能力测量方法。作为一个重要并且验证过的定量指标，6MWT易于执行、价格低廉，并且能被患者、卫生专业人员广泛接受。与所有的PH评估一样，6MWT的结果必须始终在临床背景下进行解释。6MWD受到性别、年龄、身高、体重、共病、需氧量、学习曲线和运动等因素的影响。测试结果通常以绝对距离（米）来给出，而不是预测值的百分比。6MWD的变化是PAH临床试验中最常用的参数之一，作为主要终点、关键的次要终点或临床恶化的组成部分。最近的一项调查显示，1年死亡率和1年生存率的最佳绝对阈值分别为165 m和440 m。6MWD的改善的预测价值低于关键临床结果（死亡率和存活率）恶化。这些结果与来自临床试验和注册机构的观察结果一致；然而，没有一个单一的阈值可以适用于所有患者。一些研究也表明加入脉搏血氧测定和心率反应的SaO2可能改善预后相关性。在6MWT期间观察到的低氧血症与较差的生存率相关，但这些发现仍有待于大型多中心研究的证实。

增量穿梭行走测试（ISWT）是评估PAH患者的另一种极量运动试验。ISWT与6MWT相比具有潜在优势，因为它不具有上限效应；此外，与CPET相比，它保持了现场测试的简单性。然而，ISWT在PAH方面的经验目前有限。

心肺运动测试是一种评估运动功能能力和运动限制的非侵入性办法。它通常作为极量运动试验进行，即使在运动严重受限的患者中也是安全的。大多数PH中心使用增加斜坡方案，尽管该测试尚未为这一患者群体尚未标准化。在三项研究中发现了峰值VO2和VE/VCO2的可靠预测证据，所有研究均支持多变量分析。当与SVI相关时，峰值VO2提供了有用的信息，以进一步对处于中等风险的PAH患者进行分层。然而，CPET在常见的临床和血流动力学变量之上的附加价值仍在很大程度上未被探索。

6.2.5.生化标志物

已经做出了相当大的努力来确定PVD的其他生化标志物，解决预后、诊断和PH亚型的差异，以及PAH治疗反应。与PAH和血管移除相关的新兴蛋白质包括骨形态发生蛋白9和10以及翻译控制的肿瘤蛋白。IPAH和HPAH的全蛋白质组筛查除了发现风险评分外，还发现了一个具有预后信息的多标记面板。另一项研究发现，在SSc患者中，C-X-C基序趋化因子4的高循环水平可以预测SSc相关PAH（PAH-SSc）的早期发展。然而，这些生物标志物都没有被引入到临床实践中。

因此，BNP和NT-proBNP仍然是PH中心临床实践中常规使用的唯一生物标志物，与心肌应激相关，并提供预后信息。脑利钠肽和NT-proBNP对PH没有特异性，因为它们可以在其他形式的心脏病中升高，表现出很大的变异性。在ESC/ERS风险评估模型中，先前提出的低、中、高风险BNP（＜50、50–300和＞300 ng/L）和NT-proBNP（＜300、300–1400和＞1400 ng/L）的临界值分别在基线和随访期间预测长期结果，可用于预测治疗的疗效。BNP（＜50、50–199、200–800和＞800ng/L）和NT-proBNP（＜300、300–649、650–1100和＞1100ng/L）在低、中-低、中–高和高风险方面的精确阈值最近已作为四层风险评估策略的一部分被引入（见第6.2.7节）。

6.2.6.患者报告结局测量表

患者报告结局测量表（PROM）是一个由患者“自我报告”的健康结果。它是患者患PH的经历及其对他们及其照顾者的影响，包括症状、智力、社会心理、精神和疾病治疗的目标导向。尽管治疗进展提高了生存率，但PAH患者存在一系列非特异性但使人衰弱的症状，影响与健康相关的生活质量（HR-QoL）。

患者报告结局测量表（PROM）仍然未被充分利用。在PAH患者中验证的工具应用于评估个体患者的HR-QoL。人们一直依赖于通用的PROM，这已经在PAH患者中进行了研究，但可能对检测PAH的变化缺乏敏感性。为了解决这个问题，许多已经开发并验证了PH特异性HR-QoL工具(剑桥大学肺动脉高压预后回顾[CAMPHOR]，emPHasis-10,与肺动脉高压-症状和影响[PAH-SYMPACT]。与一般PROM相比，这些疾病特异性PROM追踪PAH的功能状态、临床恶化和预后，对风险状态的差异更敏感。此外，HR-QoL评分提供了独立的预后信息。

6.2.7.综合预后评估、风险评估和治疗目标

在2015年ESC/ERSPH诊断和治疗指南中，风险评估基于多参数方法，对患者的死亡风险使用三层模型分为低、中、高风险。最初，这些阶层是基于估计的1年死亡率，分别为＜5%、5-10%和＞10%。从那时起，登记数据显示，在中、高危组中观察到的1年死亡率有时高于预测的水平((即中危组高达20%，高危组＞20%)。这些数字已在修订后的三层风险模型中进行了相应的更新（表16）。

2015年ESC/ERS风险分层工具的几种简化方法已被引入，并使用瑞典肺动脉高压登记处（SPAHR），PH新疗法的比较性前瞻性登记(COMPERA)，以及法国的PH注册处（FPHR）。其他的风险分层工具已经从美国的REVEAL中开发出来，包括REVEAL 2.0风险评分计算器，和一个删节版本（REVEAL Lite 2）。在所有这些研究中，WHO-FC、6MWD和BNP/NT-proBNP都是具有较高预测价值的指标。

2015年ESC/ERS三层风险评估工具的主要局限性是60-70%的患者被归类为中度风险。已经提出了一种对中等风险组进行分类的初步尝试，使用SPAHR方程中的修正平均值（低-中，1.5–1.99，高-中，2.0–2.49作为截止值），其中高-中等风险组与更差的生存率相关。也有人尝试通过探索新的生物标志物的附加价值，或通过超声心动图和cMRI测量右心室的结构和功能，来进一步改善风险分层。其他策略包括合并肾功能或结合6MWD与TAPSE/sPAP比率；然而，所有这些策略都需要进一步验证。

最近的两项注册研究基于WHO-FC、6MWD和NT-proBNP精确截止水平的风险评估工具评估了四个分层（表18）。患者被分为低、中低、中高、高风险。这些研究总共包括了超过4000名PAH患者，并表明四层模型在预测死亡率方面的表现至少与三层模型相同。四层模型预测了与CTD相关的IPAH、HPAH、DPAH和PAH患者（包括SSc亚组）和PoPH患者的生存期。观察到的四个风险层次的1年死亡率分别为0-3%、2-7%、9-19%和＞20%。与三层模型相比，四层模型对从基线到随访的风险变化更为敏感，且这些变化与长期死亡率风险的变化相关。与三层模型相比，四层模型的主要优势是在中等风险组中有更好的区分，这有助于指导治疗决策（见第6.3.4节）。由于这些原因，更新后的处理思路中包含了四层模型（见图9）。然而，保留了三层模型以进行初步评估，这应该是全面的，包括超声心动图和血流动力学变量，其中四层模型的截止值尚未建立。

图9特发性、遗传性、药物相关和结缔组织疾病相关肺动脉高压患者的循证肺动脉高压治疗策略

一些研究已经确定WHO-FC、6MWD和BNP/ NT-proBNP是最强的预后预测因子。使用简化的风险评估工具，缺失值成为一个重要的限制。当一个关键变量（WHO-FC、6MWD或BNP/NT-proBNP）无效时，REVEAL Lite 2可以提供准确的预测并且能够实现，但当其中两个变量缺失时，它就不再准确了。最初的三层SPAHR/COMPERA工具至少有两个变量可用，而四层模型是在所有三个变量的患者中开发和验证的是可用的。因此，建议至少使用这三个变量来进行风险分层。然而，当变量缺失时，尤其是当功能标准（WHO-FC或6MWD）与BNP或NT-proBNP相结合时，可以使用两个分量。

总的来说，现有的研究支持一种基于风险的、以目标为导向的治疗方法，PAH患者的目标导向治疗方法值得推荐，并且对实现和/或保持低风险状态有益（关键叙述问题4，补充数据，第6.1节）。对于诊断时的风险分层，建议使用三层模型，同时考虑到尽可能多的因素（表16），并强烈强调疾病类型、WHO-FC、6MWD、BN P/NT-proBNP和血流动力学。在随访时，推荐采用四层模型（表18）作为基本的风险分层工具，但根据需要应考虑其他变量，特别是右心成像和血流动力学。在任何阶段，也应考虑个体因素，如年龄、性别、疾病类型、共患疾病和肾功能。

表18用于计算简化的四层风险评估工具的变量

建议表4-评估肺动脉高压患者的疾病严重程度和死亡风险的建议

6.3.治疗

根据修订后的血流动力学定义，对于mPAP＞20 mmHg和PVR＞2 WU的患者，可诊断为PAH。然而，批准用于PAH的药物的疗效仅在mPAP≥25mmHg和PVR＞3 WU患者中得到证实（见补充数据，表S1)。对于mPAP＜25mmHg、PVR＜3WU的患者，已批准的PAH药物的疗效尚无数据。因此，对于这类患者，批准治疗PAH药物的疗效尚未确定。对于运动型PH的患者也是如此，根据定义，不符合PAH的诊断标准。患有PAH的高风险患者，例如SSc患者或HPAH患者的家庭成员，应转至PH中心进行相关治疗。

表S1临床试验中使用的肺动脉高压血流动力学定义

6.3.1.一般措施

管理PAH患者需要一个全面的治疗策略和多学科的护理。除了应用PAH药物，在特殊情况下的一般措施和护理是优化病人护理的重要组成部分。在这种情况下，PH和右心衰的系统性后果（通常导致减轻负担）应得到适当管理。

6.3.1.1.体育活动和监督康复

2015年ESC/ERSPH诊断和治疗指南建议，应鼓励PAH患者在症状范围内积极活动。从那时起，其他的研究表明了运动训练对运动能力（6MWD）和生活质量产生有益的影响。在10个欧洲国家的11个中心进行的一项大型随机对照试验（RCT）显示，其中116名患有PAH/CTEPH患者服用PAH药物，与标准护理相比，6MWD（34.1+83m）、生活质量、WHO-FC和VO2峰值显著改善。由于大多数研究包括药物治疗稳定的患者，PAH患者应采用最佳标准的药物治疗进行治疗，PAH患者在开始有监督的康复计划之前，应接受最佳标准的药物治疗，并处于稳定的临床状态。为PH患者建立专门的康复方案将进一步提高患者获得这种干预措施的机会。

6.3.1.2.抗凝

对PAH患者考虑抗凝有几个原因。PAH患者肺的组织病理学标本显示肺血管原位血栓形成。冠心病患者或PA动脉瘤可导致中央PAs血栓形成。PAH患者的凝血和纤溶系统异常提示促凝血状态已被报道。

缺乏关于PAH抗凝治疗的随机对照试验数据，注册数据产生了相互矛盾的结果。迄今为止规模最大的注册分析表明，IPAH患者的抗凝治疗有潜在的生存益处，但这一发现没有被其他人证实。最近的两项荟萃分析也得出结论，使用抗凝药物可能会改善IPAH患者的生存率；然而，没有一项纳入的研究在方法上是强有力的。尽管缺乏证据，但2007年至2016年获得的注册数据显示，43%的IPAH患者使用了抗凝治疗。在与SSc相关的PAH中，注册数据和荟萃分析一致表明抗凝可能是有害的。在冠心病中，也没有关于抗凝治疗的随机对照试验。对于使用前列环素类似物进行永久性静脉注射治疗的患者使用抗凝剂也没有共识；这取决于各个中心的临床实践。

由于抗凝与出血风险增加相关，在缺乏可靠数据的情况下，没有普遍建议支持或反对使用抗凝药物 。因此，相关治疗策略应当个体化。

6.3.1.3.利尿剂

右心衰与全身液体潴留、肾血流量减少和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活有关。增加的右侧充盈压力传递到肾静脉，增加了肾包膜内的间质和肾小管静水压，从而降低了肾小球净滤过率和氧气输送。

避免液体潴留是管理PH患者的关键目标之一。一旦这些患者出现右侧心衰和水肿的迹象，建议限制液体摄入和使用利尿剂。根据患者的临床需要和肾功能，三类主要的利尿剂-髓袢利尿剂、噻嗪类和外周皮质激素受体拮抗剂可单独或联合使用。需要利尿剂治疗的患者应被建议定期监测其体重，并在体重增加时寻求医疗建议。患者、PH中心，特别是PH护士和初级保健医生之间的密切合作起着至关重要的作用。应定期监测肾功能和血清电解质，必须避免血管内容量消耗，因为它可能导致CO和全身血压进一步下降。医生应该记住，液体潴留和水肿可能不一定是右侧心衰的信号，但也可能是PAH治疗的副作用。

6.3.1.4.氧气

虽然氧疗降低PAH患者的PVR并且提高运动耐量，但没有数据表明长期的氧疗对疾病的病程有持续的益处。疾病除冠心病和肺-全身分流外，大多数肺动脉高压患者在休息时都有轻微的动脉低氧血症，除非他们有卵圆孔未闭。数据显示，夜间氧疗并不能改变晚期艾森曼格综合征的自然史。在缺乏关于PAH患者使用氧的可靠数据的情况下，指导是基于COPD患者的证据；当PaO2＜8 kPa（60 mmHg；或者，SaO2＜92%） 在某些情况下，建议患者氧疗使得PaO2＞8 kPa。当有证据表明运动有症状益处和可纠正的饱和度降低时，可考虑动态氧疗。当与睡眠相关的血氧饱和度下降时，应考虑夜间氧疗。

6.3.1.5.心血管药物

严格的临床试验中没有关于对系统性高血压或左侧心衰有效的药物的有效性和安全性的数据，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂（ARBs）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2is）、β受体阻滞剂、或伊伐布雷定治疗PAH患者。在这组患者中，这些药物可能导致血压、心率或两者都有潜在危险的下降。同样，地高辛/洋地黄的疗效在PAH中也没有记录，虽然这些药物可用于减缓发生房性心动过速的PAH患者的心室率。

6.3.1.6.贫血和铁的状况

铁缺乏在PAH患者中很常见，其定义为血清铁蛋白＜100µg/L，或血清铁蛋白100-299µg/L和转铁蛋白饱和度＜20%。其潜在的病理机制还很复杂。在PAH患者中，铁缺乏与心肌功能受损、症状加重和死亡风险增加相关。基于这些数据，建议定期监测PAH患者的铁状态（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体）。

对于重度缺铁性贫血(Hb＜7-8g/dL）的患者，建议静脉补充铁剂治疗。含有硫酸亚铁（Fe2+）、葡萄糖酸亚铁和富马酸亚铁的口服铁配方往往耐受性较差，对PAH患者的药物疗效可能会受损。麦芽酚铁是一种新的口服铁（Fe3+）和麦芽酚的混合物。一项小型开放标签研究表明，重度PH伴轻度至中度缺铁和贫血的患者具有良好的耐受性和疗效。相比之下，两项小型、12周、随机、交叉试验研究无贫血PAH患者补充铁，没有明显的临床益处。缺乏比较PAH患者口服和静脉补铁的随机对照试验。

6.3.1.7.疫苗接种

作为一项一般的卫生保健措施，建议PAH患者至少接种流感、肺炎链球菌和SARS-CoV-2疫苗。

6.3.1.8.心理社会支持

通常在相当长的延迟后接受PH诊断，并经历身体限制，会对患者及其家属的心理、情绪和社会方面产生重大影响。PAH患者中抑郁和焦虑症状以及调节障碍的患病率很高。肺动脉高压对工作能力和收入也有严重影响。

将心比心和充满盼望的沟通对于医生护理PAH患者是必不可少的。对该疾病及其治疗选择的认识和知识使患者能够参与共同的决策。适当的诊断筛查工具是确定需要转诊接受心理/精神疾病支持的患者的关键，包括精神药理学药物治疗或社会援助。患者支持小组可能发挥了重要的作用，应建议患者加入这类小组。考虑到PAH的生命限制特征，应在适当的时候支持高级护理计划，并将其转至专业护理服务中心。

6.3.1.9.坚持治疗

坚持药物治疗是成功管理PAH的关键。一般来说，影响依从性的因素与患者(（例如，人口统计学、认知障碍、多药治疗、不良反应/副作用、心理健康、健康知识普及、患者对治疗原理的理解以及共患病），医生相关（专业知识、对指导方针的认识和多学科团队的方法），并与医疗保健系统相关（工作环境、获得治疗的途径和成本）。

最近的研究表明，PAH患者的药物治疗依从性可能是欠佳的。鉴于PAH治疗的复杂性、潜在的副作用以及与治疗中断相关的风险，多学科团队的一名成员应定期监测患者的依从性，以确定患者或非专家医生自发引发的不依从性和治疗方案的任何变化。为了促进依从性，重要的是要确保患者参与护理决策，并适当地了解治疗方案、理由、预期、副作用和效力 我不坚持的后果。应告知患者，在治疗方面的任何改变都应与PH中心合作。

6.3.2.特殊情况

6.3.2.1.怀孕和避孕措施

6.3.2.1.1.怀孕

历史上，患有PAH和其他严重PH的妇女怀孕与孕产妇死亡率高达56%和新生儿死亡率高达13%有关。随着PAH治疗的改进和管理孕期和围产期妇女的新方法，产妇死亡率下降但仍然很高，范围为11–25%。由于这些原因，以前的ESC/ERS对PH的诊断和治疗指南建议PAH患者应避免怀孕。然而，有报道称PH妇女的妊娠结局良好，包括但不限于对CCB治疗有反应的IPAH妇女。尽管如此，怀孕仍然与不可预见的风险相关，并可能加速PH的进展。PH的妇女在怀孕期间或怀孕后的任何时候都会恶化。因此，医生有责任告知患者怀孕的风险，以便妇女和他们的家人可以做出明智的决定。

疾病控制不佳的妇女，表现为中度或高危特征和右心室功能障碍的迹象，产生不良后果的风险很高；如果怀孕，则应仔细询问他们，并建议尽早终止妊娠。对于疾病控制良好、低风险、正常或静息血流动力学正常且考虑怀孕的患者建议进行个人咨询和共同决策。在这种情况下，也可以探索诸如收养和代孕等替代方案。孕前遗传咨询也应该是在HPAH中考虑。

对于怀孕或在怀孕期间出现新诊断的PAH的妇女，应尽可能在拥有有经验的在前期管理PH的多学科团队的中心进行治疗。如果继续怀孕，PAH治疗可能需要进行调整。由于潜在或未知的致畸性，建议停止内皮素受体拮抗剂（ERAs）、利奥西瓜和司来帕格片。尽管证据有限，但CCBs、PDE5和吸入/静脉/皮下注射前列环素类似物在怀孕期间被认为是安全的。

PH患者妊娠是一个非常敏感的话题，需要富有感情的沟通。必要时应提供心理支持。

6.3.2.1.2.避孕措施。

应向有潜在生育能力的妇女提供明确的避孕建议，考虑到妇女的个人需求，但认识到避孕失败的影响对PH是至关重要的。如果恰当使用，包括口服避孕药在内的许多形式的避孕措施都是非常有效的。在接受波生坦治疗的患者中，应仔细考虑激素避孕药的疗效降低。使用激素植入物或宫内节育器是具有低失败率的替代选择。手术绝育可以考虑，但与围手术期风险相关。同房后紧急激素避孕在PH患者中是安全的。

6.3.2.2.外科手术

PH患者的外科手术与右心衰和死亡的风险升高相关。在一项前瞻性的多国登记中，包括114例接受非心脏性治疗的PAH患者和非产科手术，择期手术的围手术期死亡率为2%，急诊手术死亡率为15%。死亡风险与PH的严重程度相关。进行手术的决定应该由一个涉及PH医生的多学科团队做出，并且必须基于个人风险 ：获益评估考虑各种因素，包括适应症、紧急性、PH严重程度和患者选择。预测围手术期死亡风险的风险评分已经被开发出来，但需要进一步验证。不能提出一般性的建议。对于首选的麻醉房室也是如此。术前应尽可能尝试优化PAH的治疗(另见2022 ESC关于对接受非心脏手术的患者进行心血管评估和管理的指南)。

6.3.2.3.旅行和海拔高度

低氧性缺氧可引起动脉低氧血症、额外的低氧肺血管收缩和肺动脉高压中右心室后负荷的增加。机舱压力相当于2438米的高度，其中PaO2下降到海平面上的15.1%。然而，有证据表明，临床稳定的PAH患者对短期（小于1天）正常大气压缺氧通常耐受性良好。对于那些PaO2＜8 kPa（60 mmHg）或SaO2＜92%需要在海平面上使用氧气的患者，建议在飞行中给氧。2 L/min的氧流速将把激发的氧气压力提高到海平面，而已经在海平面时使用氧气的患者应该增加他们的氧流量。

由于中至长期（数小时-数天）缺氧暴露对PAH的影响仍未被探讨，患者应避免在不补充氧气的情况下暴露于海拔＞1500米。然而，在海平面上没有低氧血症的PAH患者可以很好的耐受海拔＞2500米的一日游。患者应携带有关他们疾病的书面信息，其中包括药物的名单，并被告知其旅行目的地附近当地的PH中心。

建议表5—一般措施和特殊情况的建议

建议表6-对有生育潜力的妇女的建议

6.3.3.肺动脉高压的治疗

6.3.3.1.钙通道阻滞剂

对急性血管反应性试验反应良好的PAH患者（图8）可能对CCBs治疗反应良好。不到10%的IPAH、HPAH或DPAH患者有应答，而急性血管扩张剂反应并不能预测其他形式的PAH患者对CCBs有良好的长期反应。主要用于PAH的CCBs是硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平。氨氯地平和非洛地平由于其半衰期长和良好的耐受性，正越来越多地应用于临床实践。显示PAH有效性的每日剂量相对较高，必须逐步达到（表19）。最常见的不良事件是全身性低血压和外周血水肿。

图8推测诊断为特发性、遗传性或药物相关性肺动脉高压的患者的血管反应性测试思路

表19成人肺动脉高压药物治疗的剂量

6.3.3.2.内皮素受体拮抗剂

内皮素-1与PA平滑肌细胞上的内皮素受体A和B的结合，促进了血管的收缩和增殖（图7）。内皮素B受体主要在肺内皮细胞上表达，通过加速前列环素和一氧化氮的产生促进血管扩张，并清除

内皮素-1。然而，单独选择性阻断内皮素A受体或非选择性阻断A和B受体在PAH中也显示出类似的效果。由于内皮受体拮抗剂的致畸作用，在妊娠期间不应使用。

6.3.3.2.1.安贝生坦

安贝生坦是一种口服ERA，它优先阻断内皮素A受体。成人的批准剂量为每天5mg和10mg。在PAH患者中，它对症状、运动能力、血流动力学和临床恶化时间都有疗效。使用安贝生坦后，外周水肿的发生率增加，而肝功能异常的发生率没有增加。

图7肺动脉高压的病理生理学和当前的治疗靶点（第1组）

6.3.3.2.2.波生坦

波生坦是一种口服、双重ERA（内皮素受体拮抗剂），可提高运动能力、WHO-FC、血流动力学和延缓PAH患者病情恶化。成人的批准目标剂量为125 mg b.i.d。10%的治疗患者肝转氨酶会出现剂量依赖性增加（剂量减少或停药后可逆）。因此，接受波生坦治疗的患者应每月进行一次肝功能测试。由于药代动力学的相互作用，波生坦可能使激素避孕药不可靠，并降低血清中华法林、西地那非和他达拉非的水平。

6.3.3.2.3.马西替坦

马西替坦是一种口服的双重ERA，已被发现可以改善运动能力，并减少PAH患者临床恶化的复合终点。已经被证明没有肝脏毒性，在接受10 mg马西替坦治疗的患者中，有4.3%的患者发现Hb降低到≤8g/dL。

6.3.3.3.磷酸二酯酶5抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂

通过一氧化氮刺激可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），会导致细胞内第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）的产生（图7）。该途径由通过不同磷酸二酯酶降解cGMP的负反馈回路控制，其中磷酸二酯酶5亚型（PDE5）在肺脉管系统中大量表达。抑制剂和sGC激动剂中的磷酸二酯酶5不能相互结合，也不能与硝酸盐结合，因为这会导致全身性低血压。

6.3.3.3.1.西地那非

西地那非是一种口服活性的、有效的、选择性的PDE5抑制剂。一些使用西地那非（有或没有背景治疗）治疗的PAH患者的随机对照试验在关于运动能力、症状和/或血流动力学方面已经证实了良好的结果。西地那非的批准剂量为20 mg t.i.d.，西地那非的副作用大多为轻到中度，主要与血管舒张有关 （头痛、潮红和鼻出血）。

6.3.3.3.2.他达拉非

他达拉非是一种每日一次的PDE5i药物。一项对406例PAH患者（背景波生坦治疗）接受他达拉非的随机对照试验，剂量高达40 mg qd，结果表明他达拉非改善患者的运动能力、症状、血流动力学和临床恶化时间的有效结果。其副作用与西地那非相似。

6.3.3.3.3.利奥西呱

PDE5通过减缓cGMP降解来增强一氧化氮-cGMP途径，而sGC刺激物通过直接刺激酶来增强cGMP的产生，无论是否存在内源性一氧化氮。一项443例PAH患者（分别为44%和6%接受ERAs或前列环素类似物背景治疗）在接受高达2.5 mg tid的试验表明，利奥西呱在运动能力、血流动力学、WHO-FC和临床恶化时间方面显示出良好的结果。其副作用与PDE5是相似的。

6.3.3.4.前列环素类似物和前列环素受体激动剂

在PAH患者中，前列环素代谢途径（图7）发生了失调，在PAs中表达的前列环素合酶较少，前列环素尿代谢物减少。前列环素类似物和前列环素受体激动剂可诱导有效的血管舒张，抑制血小板聚集，并具有细胞保护和抗增殖活性。这些化合物最常见的不良事件与全身血管舒张有关，包括头痛、脸红、下颌疼痛和腹泻。

6.3.3.4.1.依前列醇

依前列醇的半衰期较短（3-5 min)，需要连续静脉注射。通过输液泵和永久隧道导管给药。一种热稳定的配方可维持长达48小时的稳定性。其疗效已在IPAH（WHO-FC III和IIV）和ssc相关PAH患者的三项非盲随机对照试验中得到证实。依前列醇可改善症状、运动能力、血流动力学和死亡率。在IPAH中也显示出了长期、持续的疗效，以及其他相关PAH条件。与输送系统相关的严重不良事件包括泵功能障碍、局部部位感染、导管阻塞和脓毒症。已经提出了预防中心静脉导管血流感染的建议。

6.3.3.4.2.伊洛前列素

伊洛前列素是一种经批准用于吸入给药的前列环素类似物。在一项随机对照试验中，对吸入的伊洛前列素进行了评估，在治疗PAH或CTEPH的未经治疗的患者时，将6至9次重复吸入伊洛前列素与安慰剂进行了比较。该研究显示，与安慰剂组相比，伊洛前列素组患者的的运动能力有所增加，症状、PVR和临床事件也有所改善。

6.3.3.4.3.曲前列环素

曲前列环素可皮下注射、静脉注射、吸入和口服。曲前列环素改善了肺动脉高压患者的运动能力、血流动力学和症状。输液部位疼痛是最常见的不良反应，这导致了8%的病例停止治疗。根据其化学稳定性，静脉注射曲前列环素也可以通过植入式泵给药，这提高了便利性，并且可能减少通道感染的发生。

吸入曲前列环素改善了接受波生坦或西地那非治疗背景的PAH患者的6MWD、NT-proBNP和生活质量指标。吸入曲前列环素在欧洲未获批准。

口服曲前列环素已经在使用波生坦和/或西地那非背景治疗的PAH患者的两个随机对照试验中进行了评估。在这两项试验中，主要终点-6MWD-均未达到统计学意义。另一项对未接受治疗的PAH患者进行的随机对照试验显示6MWD得到改善。一项事件驱动的随机对照试验纳入了690例PAH患者，结果表明口服曲前列环素降低了接受ERAs或PDE5口服单药治疗的患者临床恶化事件的风险。口服曲前列环素在欧洲未获批准。

6.3.3.4.4.贝前列素钠

贝前列素钠是一种化学稳定的口服活性前列环素类似物。两项随机对照试验显示，PAH患者的运动能力有适度的、短期的改善；但没有血流动力学的改善或长期结果的益处。贝前列素钠在欧洲没有得到批准。

6.3.3.4.5.司来帕格片

司来帕格片是一种口服、选择性的前列环素受体激动剂，具有不同的药理学。在PAH患者的试验性RCT（再次接受稳定ERA和/或PDE5i治疗）中，司来帕格片在17周后降低PVR。一项事件驱动的3期RCT招募了1156名患者，显示司来帕格片单独或在ERA和（或）PDE5i单次或双次治疗的基础上降低了复合发病率/死亡率事件的相对风险40%。最常见的副作用是头痛、腹泻、恶心和下颌疼痛。

6.3.4.特发性、遗传性、药物相关性或结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者的治疗策略

肺动脉高压是一种罕见且危及生命的疾病，应尽可能在PH中心与患者的当地医生密切合作进行管理。

本节描述了药物治疗，重点关注IPAH/HPAH/DPAH的非血管反应性患者和与结缔组织疾病（PAH-CTD）相关的PAH患者。表19总结了PAH药物的剂量信息。对于其他形式的PAH，必须修改治疗策略（见第7节）。IPAH/HPAH/DPAH患者的治疗方法见第6.3.3.1节。

除了靶向药物治疗外，PAH患者的综合管理还包括补充氧气、利尿剂以优化容量状态、心理支持和标准化运动训练在内的一般治疗（第6.3.1节)。在决定治疗之前，应向患者及其近亲提供有关治疗方案的风险和益处的适当及时的信息，以便他们能够与医疗小组达成关于治疗的最终决定。IPAH/HPAH/DPAH或PAH-CTD患者的治疗决定应根据是否存在心肺合并症（第6.3.4.3节）和风险分层评估的疾病严重程度（第6.2.7节）进行分层。

6.3.4.1.无心肺合并症患者的初步治疗决定

PAH患者的初始治疗应基于全面的、多参数的风险评估，考虑疾病类型和严重程度、共病、获得治疗的可及性、经济问题和患者偏好。

以下考虑主要适用于没有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH或PAH-CTD患者，因为在针对PAH患者的治疗策略和联合治疗的临床研究中，心肺合并症患者的代表性不足。第6.3.4.3节总结了PAH和心肺合并症患者的治疗考虑因素。

对于出现低或中度风险的患者，建议最初使用ERA和PDE5i联合治疗。这AMBIITION研究对该方法进行了评估，该研究比较了初始联合治疗（目标剂量为10mg口服安立生坦和目标剂量为40mg口服他达拉非）与初始单药治疗（两种药物）。主要终点是首次临床失败事件的时间（包括死亡、因PAH恶化而住院、疾病进展或不满意的长期临床反应）。主要指标是首次临床失败事件发生的时间(包括死亡、因PAH恶化而住院、疾病进展或长期不令人满意的综合时间 临床反应)。联合治疗组与联合单一治疗组的主要指标风险比（HR）为0.50（95%可信区间[CI]，0.35–0.72；P，0.001），初始联合治疗后6MWD和NT-proBNP显著改善。在研究结束时，接受初始联合治疗的患者中有10%死亡，而接受初始单药治疗的患者中有14%死亡（HR 0.67；95%CI，0.42–1.08）。

在TRITON研究中，未接受治疗的PAH患者被分配到初始马西替坦和他达拉非双联治疗，或初始马西替坦10 mg o.d三联治疗 ，他达拉非的目标剂量为40 mg，最高剂量可达1600µg。TRITON主要包括IPAH/HPAH/DPAH或PAH-CTD患者。在第26周，双联或三联联合治疗的PVR分别降低了52%和54%，6MWD分别增加了55 m和56 m。从基线到第26周，NT-proBNP比值的几何平均值分别为0.25和0.26。因此，TRITON没有显示出口服三联疗法与口服三联疗法的益处，但证实了初始ERA/PDE5i联合治疗可显著改善血流动力学和运动能力。需要进一步的研究来确定口服三联疗法是否会影响长期结果。

基于这些研究和其他研究所产生的证据，初步的双联疗法PDE5i推荐用于低或中等风险的新诊断患者。鉴于目前缺乏支持这一策略的证据，不建议初次口服三联疗法。对于高风险患者，应考虑包括静脉注射/皮下注射前列环素类似物的初始三联疗法。虽然承认这种方法的证据仅限于病例系列，但人们一致认为，这种策略具有最高的成功可能性，特别是考虑到来自法国的注册数据表明，与一种治疗或双药联合治疗相比，包括静脉注射/皮下注射前列环素类似物在内的初始三联疗法具有更好的长期生存率。患者还应考虑初始三联疗法，包括静脉注射/皮下注射前列环素类似物处于中度风险，表现为严重血流动力学损害（例如RAP≥20 mmHg，CI＜2.0 L/min/m2，SVI＜31 mL/m2，和/或PVR≥12 WU）。

初始口服双联治疗的建议是基于PICO问题（补充数据，第6.2节）。尽管证据质量较低，但与ERA和PDE5i相结合的初始口服联合治疗在症状改善（功能类别）、运动能力、心脏生物组织等方面达到了重要的目标，并减少住院人数。

建议表8-对患有特发性、遗传性或药物相关性肺动脉高压且无心肺合并症的非血管反应性患者的治疗建议

建议表9-无心肺合并症的特发性、遗传性或药物相关性肺动脉高压患者的初始口服药物联合治疗建议

6.3.4.2.无心肺合并症患者随访期间的治疗决定

PAH患者需要定期随访，包括风险增加和评估患者与治疗的一致性。与达到低风险状态的患者相比，达到中度或高风险状态的患者有更优越的长期生存期。因此，实现和保持一个低风险的轮廓是管理PAH患者的一个关键目标。

一些临床试验已经评估了序贯联合治疗对PAH患者的安全性和有效性。纳入了742例PAH患者，大部分为IPAH/HPAH/DPAH和PAH-CTD， 其中63.7%在登记时接受了其他PAH药物治疗，其中大部分是西地那非。在接受背景PAH治疗的患者亚组中，与安慰剂相比，每日剂量为10 mg的患者降低了临床恶化事件的风险（HR 0.62；95%CI，0.43–0.89）。

GRIPHON评估了司来帕格片的安全性和有效性这项研究招募了1156名PAH患者，也大多是IPAH患者/单纯治疗或接受ERA、PDE5i或两者联合背景治疗的HPAH/DPAH或PAH-CTD患者。司来帕格片剂量高达1600µg b.i.d.与临床恶化事件的风险降低相关，与背景药物无关。在接受ERA/PDE5i联合治疗的患者（n=376）中，司来帕格片组临床恶化事件的风险低于安慰剂组（HR 0.63；95%CI，0.44–0.90）。

联合治疗对PAH患者长期生存的影响尚不清楚。2016年的一项荟萃分析显示，联合治疗（初始治疗和序贯治疗）与临床恶化的风险显著降低（相对风险[RR] 0.65；95% CI，0.58–0.72；P，0.0001)；然而，全因死亡率没有改善（RR 0.86；95%CI，0.72–1.03；P = 0.09），尽管接受联合治疗，仍有相当比例的患者发生临床恶化事件或死亡。此外，登记数据显示，自2015年以来，联合治疗的使用有所增加，但总生存率没有明显改善。这些数据被一项研究所证实，该研究显示，只有不到一半接受ERA和PDE5i初始联合治疗的患者达到并保持了低风险水平。

从PDE5转为利奥西呱也被研究为一种治疗升级策略。该研究主要包括患有IPAH/HPAH/DPAH或PAH-CTD的患者，他们随机选择继续服用PDE5i或从PDE5i转为利奥西呱达2.5 mg t.i.d。该研究达到了其主要目标，称为“临床改善”，这是在第24周时对6MWD、WHO-FC和NT-proBNP的预先确定的改善的综合研究。在第24周时，临床改善情况逐渐消失，41%的患者和20%维持PDE5i的患者（优势比[OR] 2.78；95%CI，1.53–5.06；P = 0.0007）。此外，发生临床恶化事件的患者较少（OR 0.10；95%CI，0.01–0.73；P = 0.0047）。

根据以上总结的证据，对随访期间的治疗决策的建议如下： (1)对于通过最初的PAH治疗达到低风险状态的患者，建议继续治疗。 (2)对于接受ERA/PDE5i治疗后处于中低风险的患者，应考虑增加司来帕格片以降低临床恶化的风险。在这些患者中，从PDE5i转为利奥西呱也可以考虑。 (3)在接受口服治疗时处于中高或高风险的患者中，增加静脉注射依前列醇或考虑静脉注射/皮下曲前列醇和转诊进行LTx（肺移植）评估。

推荐表10-对特发性、遗传性或药物相关性肺动脉高压患者进行序贯药物联合治疗的建议

6.3.4.3.肺动脉高压伴心肺共病

在过去的十年中，IPAH患者的人口统计学特征发生了变化，特别是在工业化国家。在一些当代登记中，诊断为IPAH的患者的平均年龄≥60岁。许多老年患者有心肺共病，与第2组和3组PH的区分具有挑战性。在被诊断为IPAH的老年患者中，有两种主要的疾病分型出现。一种分型（这里称为左心分型）由老年患者组成，主要是有HFpEF危险因素（如高血压、肥胖、糖尿病或冠心病），但毛细血管前PH，而非毛细血管后PH；30%患者有房颤病史。另一种分型（称为心肺分型）包括老年患者，主要是男性患者，其DLCO较低（占预测值的45%），通常是低氧血症，有显著的 有吸烟史，并有发生LHD的危险因素。在对841例新诊断的IPAH患者进行的聚类分析中，12.6%的患者有典型的年轻分型，主要是女性患者，没有心肺共病，而 35.8%表现为左心分型，51.6%表现为心肺分型。

没有循证准则来确定患者的分型。AMBITION研究使用了三个以上的LHD危险因素，以及一定的血流动力学标准从初步分析中排除患者。然而，上述对照聚类分析发现，单一危险因素的存在可能会改变分型。在得到进一步的数据之前，应该使用总体轮廓来确定患者的分型。

与无心肺共病的患者相比，有心肺共病的患者对PAH药物的反应较差，更有可能因为疗效失败或缺乏耐受性而停止使用该药物，不太可能达到低风险状态，并有较高的死亡风险。虽然左心分型患者的年龄调整死亡率似乎与经典PAH患者相似，具有心肺分型和低DLCO的患者有特别高的死亡风险。

由于心肺共病患者在PAH试验中的代表性不足或被排除在外，因此不能针对这一患者群体提出循证治疗建议。登记数据表明，大多数医生使用PDE5是这些患者的主要治疗方法。偶尔使用内皮素受体拮抗剂或PDE5i/ERA联合使用，但停药率高于典型PAH患者。一项来AMBITION的亚组分析，该研究评估了105名因左心分型而被排除在主要分析组之外的患者对PAH治疗的反应，发现与主要分析组患者相比，这些患者的临床改善较少，并且由于单药治疗和初始联合治疗的安全性和耐受性，停药的可能性较高。来自ASPIRE登记的数据显示，与经典的IPAH患者相比，IPAH患者和心肺分型患者在运动能力和prom方面的改善较少

在具有左心分型的患者中，ERA治疗与液体潴留的风险升高相关。此外，在有心肺分型的患者中，PAH药物治疗可能导致外周血氧饱和度下降。关于在这一患者群体中使用前列环素类似物或前列环素受体激动剂的发表经验很少。

由于缺乏治疗老年肺动脉高压和心肺共病患者的可靠证据，因此治疗建议具有挑战性，患者应该进行相应的咨询。在缺乏关于这些患者的治疗策略的证据的情况下，风险分层在指导治疗决策方面的作用有限。大多数这些患者推荐接受初始单一药治疗（见补充数据，表S3），根据注册数据，PDE5是使用最广泛的化合物。应与PH中心和当地医生合作，根据个别情况作出进一步的治疗决定。

表S3药物单药治疗肺动脉高压的疗效建议

PAH患者的治疗策略如图9所示，相关部分描述了该治疗策略。

建议表11——患有特发性、遗传性或药物相关性肺动脉高压并伴有心肺合并症的非血管反应性患者的治疗

6.3.5.药物相互作用

在PAH药物中，观察到波生坦和西地那非（降低西地那非血浆浓度）、波生坦和激素避孕药（避孕效果降低）、波生坦和维生素K拮抗剂（VKAs）（潜在需要调整VKA剂量）之间的临床相关药代动力学相互作用。在补充数据表S4中列出了潜在临床相关性的其他药代动力学相互作用。

表S4与肺动脉高压靶向治疗之间潜在的显著药物相互作用

6.3.6.介入治疗

6.3.6.1.经球囊房间隔造口术和Potts分流（降主动脉-肺动脉吻合术，Potts shunt）。

球囊房间隔造口术，通过创建心房分流，Potts分流，通过连接左PA和降主动脉，目的是减轻右心压力，增加全身血流量，尽管动脉氧饱和度降低，但改善全身氧运输。由于这些手术是复杂的，并与高风险相关，包括大量的手术相关的死亡率，它们很少在PAH患者中进行，可能只在有技术经验的中心进行考虑。

6.3.6.2.肺动脉去神经支配

进行PA去神经支配（PADN）的基本原理是基于具有PAH特征的交感神经过度驱动的增加，这与不良预后相关。虽然这一机制对PAH的作用尚不完全清楚，它通过位于PA分叉处的拉伸受体介导的压力反射与血管收缩和血管重塑相关。在后者急性和慢性应用射频可改善血流动力学变量。然而，目前还没有来自多中心随机对照试验的证据表明PADN对已经接受推荐药物治疗的患者有益处。一项小型多中心研究测试了其可行性 在接受PAH二联或三联治疗的患者中，使用血管内超声导管进行PADN；该手术是安全的，并与PVR降低、6MWD和日常活动增加相关。虽然PADN有潜在的前景，但它应该被认为是实验性的。

6.3.7.晚期右心室衰竭

6.3.7.1.重症监护病房的管理

PH患者可能需要重症监护治疗右心衰、相关合并症（包括大手术）或都有。这类患者的死亡风险很高，应尽可能让专业中心参与。除了基本的重症监护病房（ICU）标准外，还应仔细监测这些患者的右心室功能。非特异性临床症状低CO包括皮肤苍白伴周围发绀、低血压、心动过速、尿量下降和乳酸水平升高。无创监测应包括生物标志物(NT-proBNP、肌钙蛋白）和超声心动图。最小侵入性监测包括上半身中心静脉导管，用于测量中心静脉压力和中心静脉血氧饱和度，后者反映CO。对于晚期右心衰或复杂情况下的患者，应考虑右心导管或其他形式的高级血流动力学评估。

右心衰的治疗应集中于可治疗的触发因素，如感染、心律失常、贫血和其他并发症。液体管理对这些患者是至关重要的，其中大多数患者需要液体负平衡，以减少右心室的前负荷，从而改善右心室的几何形状和功能。低CO的患者可能受益于正性肌力药物的治疗；多巴酚丁胺和米力农是在这种情况下最常用的药物。维持平均全身血压＞60mmHg是治疗右心衰的关键目标，持续性低血压患者可能需要血管加压药，如去甲肾上腺素或血管加压素。对于晚期右心室功能衰竭的患者，应尽可能避免插管和有创机械通气，因为这些患者有进一步的血流动力学恶化和死亡的风险。肺动脉高压药物应考虑个人基础，考虑到潜在疾病、并发症和现有药物。对于新诊断的PAH患者，应考虑联合治疗，包括静脉注射/皮下注射前列环素类似物。

6.3.7.2.机械循环支持

在一个专科中心，各种形式的机械循环支持可用于管理右心室衰竭，其中VA-ECMO是应用最广泛的一种。机械循环支持已成为公认的在不可逆性右心衰患者中移植的桥接工具，但偶尔被用作可治疗原因和潜在可逆性右心室衰竭患者恢复的桥梁。对于机械循环支持的适应症，没有一般的建议，需要考虑到患者的因素和当地的资源进行个体化的治疗。类似于左心室辅助装置（LVAD）的长期机械支持尚不适用于PH和终末期右心衰患者。

建议表12-对肺动脉高压的重症监护管理的建议

6.3.8.肺移植术和心肺移植术

肺移植仍然是PAH患者的一个重要治疗选择，因为PAH患者无法接受优化的药物治疗。对于PAH患者，应尽早考虑转诊至LTx中心（表20）：(1)尽管优化了联合治疗，但他们对治疗反应性不足时；(2)当他们出现中高或高的死亡风险（用已建立的风险分层工具估计一年死亡率＞10%）（见第6.2.7节），超过 LTx术后的当前死亡率；(3)当患者的疾病变异对药物治疗反应不佳时，如PVOD或PCH。

表20肺动脉高压患者肺移植标准

对PAH进行了心肺移植和双侧LTx。目前，大多数患者接受双侧LTx，而心肺联合移植仅适用于有额外不可纠正心脏病的患者。随着肺分配评分（LAS）的引入，等待名单的死亡率降低了，接受供体器官的几率也增加了。在一些国家，重度PH的患者可以获得“特殊LAS”。其他一些没有使用LAS的国家已经成功地为这些患者实施了高优先级的方案。患者及其近亲应充分参与移植评估过程，并告知其风险和益处，患者应与医疗团队共同做出决定（见第6.3.1.8节）。对于移植后早期存活的PAH患者，长期预后是良好的。一项研究发现，对于存活至1年的原发性移植IPAH患者，条件中位生存期为10年。

建议表13-关于肺移植的建议

6.3.9.循证治疗策略

PAH/HPAH/DPAH或PAH-CTD如图9所示。支持该策略的证据主要是在IPAH/HPAH/DPAH或PAH-CTD患者中产生的，这些患者无心肺并发症。在大多数PAH治疗试验中，HIV相关PAH、PoPH和PAH与先天性心脏病相关的患者没有入选或代表性不足。第7节提供了这些患者的治疗建议。

6.3.10.肺动脉高压并发症的诊治

6.3.10.1.心律失常

PAH中最常见的心律失常类型是室上性心律失常，主要是心房颤动和心房扑动，而室性心律失常和缓慢性心律失常的频率似乎要低得多。值得注意的是，年龄是房性心律失常的独立危险因素。在前瞻性研究中，在主要包含IPAH患者的队列中，在5年的观察时间内，房性心律失常的发生率为3-25%。

在缺乏关于PAH的具体证据的情况下，对PAH和房性心律失常患者的抗凝管理应遵循对其他心脏疾病患者的建议。

PAH患者在因心动过速和房室同步性丧失而引起的房性心律失常时对血流动力学应激特别敏感。维持窦性心律是这些患者的一个重要的治疗目标。新发心律失常常导致临床恶化，并与死亡率增加相关。观察性研究表明，多种节律控制策略都是可行的，包括抗心律失常药物的药物复律、电击复律和有创导管消融术。为了达到或维持稳定的窦性心律，应考虑使用无负性肌力作用的抗心律失常药物进行预防，如口服胺碘酮，即使缺乏关于其疗效的具体数据。低剂量的受体阻滞剂和/或地高辛可用于个别患者。

导管消融是治疗心房扑动和其他一些房性心动过速的首选方法，尽管PAH患者的导管消融在技术上往往比右心室结构正常的患者更具挑战性。消融技术在PAH人群中治疗房颤的安全性和有效性尚不确定，由于RA的重塑，非肺静脉触发可能比无PAH的患者发挥更重要的作用。

6.3.10.2.咯血

咯血，从轻度到危及生命，可能发生在所有形式的PH中，但在与冠心病相关的HPAH和PAH中特别常见。肺出血常源于扩张的支气管动脉；因此，PAH和咯血患者的诊断评估应包括动脉期的CT增强扫描。即使出血的来源无法确定，对于出现中度至重度咯血或反复出现轻度咯血的患者，建议进行增大的支气管动脉进行栓塞。对于复发和严重咯血的患者，应考虑肺移植。

6.3.10.3.机械并发症

PAH患者的机械性并发症通常由PA的进行性扩张引起，包括PA动脉瘤、破裂和剥离，以及邻近结构的压迫，如左冠状动脉主干、肺静脉、主支气管和喉返神经。

在一项研究中，肺动脉动脉瘤与心源性猝死风险的增加独立相关。症状和体征无特异性；在大多数情况下患者是无症状的，这些并发症是偶然被诊断出来的。肺动脉动脉瘤通常在超声心动图中发现，最好通过CT或MRI增强造影显示。无症状的PA动脉瘤或PA夹层的治疗方案尚不明确。LTx必须根据个人情况进行考虑。

对于左主干冠状动脉压迫综合征患者，经皮冠状动脉支架植入术是一种有效、安全的治疗方法。无症状左冠状动脉主干患者血管内超声或冠状动脉压力评估可能有助于避免不必要的干预。

6.3.11.临终关怀和伦理问题

PAH的临床病程可能以进行性恶化和偶尔发作的急性失代偿为特征。预期寿命很难预测，因为患者可能因右心衰而缓慢死亡或经历猝死。

以患者为导向的护理对管理PAH至关重要。根据第6.3.1.8节，关于疾病的严重程度和可能的预后信息应在最初诊断时提供，但也应提供情感和有希望的沟通，有希望是必不可少的。在适当的时候，开放和敏感的沟通将有助于提前计划和讨论患者的恐惧、担忧和愿望，并最终有助于与医疗团队做出关于治疗的最终、知情和共同的决定。

接近生命结束的患者需要由多学科团队频繁地评估他们的全部需求。在晚期阶段，意识到重度PAH的心肺复苏效果不佳，可能会导致不进行复苏；这可能有助于患者在临终时处于其首选的护理场所。应注意控制令人痛苦的症状，开适当的药物，同时停药不再需要的药物，包括PAH药物。知情的心理、社会和精神支持也至关重要。对于需要超出PH团队专业知识范围的患者，应咨询专业姑息治疗。

6.3.12.处于高级临床开发阶段的新药（第3阶段研究）

肺动脉高压仍然是一种不可治愈的疾病，死亡率高，尽管使用了主要针对血管活性因子失衡的PAH药物。目前正在第三阶段开发的新药物是拉林派格(ralinepag)、松索纳特(sotatercept)。拉林派格是一种口服前列环素受体激动剂，在包括61例随机对照试验的2期随机激动剂中与安慰剂22周相比，治疗22周后PVR有所改善。松索纳特是一种融合蛋白，包含与人免疫球蛋白G1的Fc结构域相连的IIA型人激活素受体胞外域，作为转化生长因子（TGF）-β超家族成员的配体陷阱，从而恢复了生长促进和生长抑制途径之间的平衡。在一项2期随机对照试验中，包括106名治疗超过24周的PAH患者，皮下注射松索纳特降低了接受背景PAH治疗的患者的PVR；6MWD和NT-proBNP也有所改善。

6.特定肺动脉高压亚群

7.1.与药物和毒素相关的肺动脉高压

一些药物和毒素与PAH或PVOD/PCH的发生有关。历史上，某些食欲抑制剂和有毒菜籽油是最突出的例子，而美沙酮、干扰素和一些酪氨酸激酶抑制剂是当今更常见的原因（表7）。肺动脉高压是接触这些药物的患者的罕见并发症，许多这些药物也与其他肺部并发症有关，如肺实质疾病或胸膜积液。这些肺部并发症可同时发生。

主要从美国报告了甲基苯丙胺相关的PAH，其中一些中心发现，20%至29%的PAH特发性病例与甲基苯丙胺的使用有关，与甲基苯丙胺相关的PAH患者具有更严重的血流动力学损害和更高的死亡率风险。α和β干扰素也与PAH的发生有关。一些酪氨酸激酶抑制剂也是如此，尤其是达沙替尼，但也包括波苏替尼和波那替尼。

对于出现不明原因的劳力性呼吸困难或其他警告体征的患者，应始终考虑药物或毒素诱导的PAH。诊断方法应与其他形式相同，诊断通常是通过排除暴露于与发生PAH相关的药物的患者的其他形式的PH。

DPAH的治疗与治疗其他形式的PAH的基本原则相同。重要的是，在停止相关接触因素后，PAH的部分或完全逆转，至少是干扰素和达沙替尼是如此。因此，对患者的多学科管理应包括，一旦诊断为PAH，就应停用假定的病原体（参见2022年ESC心脏肿瘤学指南）。对于轻度PH和低风险的患者，仅停止接触可能就足够了，建议在对这些患者进行PAH治疗前观察3-4个月。对于退出后血流动力学未恢复正常的患者或在诊断时出现更晚期PAH的患者，应开始肺动脉高压治疗。与其他形式的PAH不同，PAH治疗在疾病过程中往往是可能的。医生应记住，DPAH可能具有PVOD/PCH的特征，尤其是在用烷化剂如丝裂霉素C或环磷酰胺治疗的患者中。健康专业意识对于识别DPAH病例和报告药品的副作用至关重要。

建议表14-与药物或毒素相关的肺动脉高压的建议

7.2.与结缔组织疾病相关的肺动脉高压

肺动脉高压是SSc、SLE、混合性CTD、少量皮肌炎和干燥综合征的一种常见的肺血管并发症。相反，类风湿关节炎和PAH之间的关系尚未建立。继IPAH之后，PAH-CTD是西方国家第二种最流行的PAH类型。

系统性硬化症，特别是其有限的变异，是欧洲和美国PAH-CTD的主要原因（SLE在亚洲更常见）。大量SSc患者中毛细血管前PH的患病率为5–19%。在这些患者中，PH可能与ILD相关或由PAH引起，有时具有静脉/毛细血管受累的特征。此外，第2组PH-LHD也因心肌SSc受累而常见。值得注意的是，SLE患者还可能出现PAH、LHD、ILD和CTEPH（主要是在抗磷脂综合征的情况下）。因此，仔细确定哪种机制对特定的患者起作用是必要的，因为这将决定在多面疾病的背景下的治疗。

对SSc患者进行的聚类分析显示，毛细血管前PH可以被描述为不同预后的不同聚类。一个聚类，其特征是存在广泛的ILD和另一种严重血流动力学受损的ILD预后不佳，而其他两种显示没有ILD或存在有限的ILD，伴有轻度至中度风险 PAH和一个相对良好的总体预后。

7.2.1.流行病学与诊断

PAH-CTD中女性占主导地位（女性/男性比例4:1），诊断时的平均年龄通常＞50岁，尤其是SSc。在CTD的情况下，患者可能伴有ILD等伴随疾病，与IPAH患者相比生存期更短。PAH-SSc与IPAH相比，未经调整的死亡风险为2.9，结果的预测因子与IPAH的预测因子大致相似。症状和临床表现也与IPAH相似，一些患者通过仔细的临床检查和免疫筛查试验，可以将被认为患有IPAH的患者确定为患有相关的CTD。胸部CT被推荐用于评估相关的ILD或PVOD/PCH的存在。在PAH-CTD中，DLCO的单独减少是常见的。

静息超声心动图联合其他试验被推荐作为无症状SSc患者的筛查试验，随后进行年度评估。筛选/早期检测问题详见第5.3.1节。在其他CTD中，不建议在没有提示性症状的情况下进行PH值筛查，而在有症状的情况下应进行超声心动图检查。与其他形式的PAH一样，所有疑似PAH-CTD的病例均推荐使用RHC，以确认诊断、确定严重程度并排除LHD。

7.2.2.治疗

在PAH-CTD中，PAH药物应根据与IPAH相同的治疗策略（图9）。PAH-CTD患者已被纳入大多数主要的随机对照试验。PAH-CTD治疗的某些方面因相关CTD而不同。联合糖皮质激素和环磷酰胺的免疫抑制治疗可能会改善SLE-或混合CTD相关PAH患者的临床症状，但是不在PAH-SSc中推荐。SSc和其他CTDs患者可能患有ILD和/或HFpEF，这在开始PAH治疗时需要考虑。在SSc中，口服抗凝的长期风险/效益比是不利的，因为出血的风险增加，而VKAs被推荐用于具有血栓倾向的PAH-CTD（例如抗磷脂综合征）。

对PAH-SSc患者的亚组分析，采用ERAs、PDE5为、sGC激动剂、前列环素受体激动剂、依前列前列环素类似物与安慰剂相比已经显示出了积极的作用。在其中一些试验中，PAH-CTD亚组的反应幅度低于IPAH亚组。在一项为期3个月的PAH-SSc随机对照试验中，连续的静脉注射依前列醇治疗改善了运动能力、症状和血流动力学。然而，回顾性分析显示静脉注射依前列醇对PAH-SSc患者IPAH生存率的结局较好。在SSc及其全身表现的背景下选择PAH治疗可能会考虑其他血管损伤，如手指溃疡。

结缔组织疾病不应被认为是LTx的禁忌症。这已经在SSc中得到了广泛的研究，其中推荐采用多学科的方法来优化手术前、手术中和手术后的SSc管理。移植的适应症和禁忌症必须适应CTD的特异性，特别关注消化系统（胃食管反流疾病和肠道疾病）、心脏、肾脏和皮肤受累。

建议表15-与结缔组织疾病相关的肺动脉高压的建议

7.3.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关肺动脉高压

高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的使用，以及在管理机会性感染方面取得的进展，有助于提高艾滋病毒患者的预期寿命。因此，并发症的范围已转向其他长期疾病，包括PAH。与HIV感染相关的PAH（PAH-HIV）的临床和组织病理学发现与IPAH有许多相似之处。随着HAART联合PAH治疗的应用，近年来PAH-HIV的预后有了明显的改善。此外，PAH-HIV的发病率随着HAART可用性的增加而下降。综上所述，这些对生存率和发病率的影响导致了近几十年来艾滋病毒患者中PAH的稳定流行。法国的一项人口研究表明，艾滋病毒感染者中PAH的患病率为0.46%，这与HAART时代之前的患病率非常相似。

PAH-HIV的发病机制尚不清楚。没有证据表明HIV在PAH的发病机制中有直接作用，尽管该病毒存在于肺部的炎症细胞中，该病毒本身从未在PAH-HIV患者的肺血管病变中被发现。这表明，病毒感染对炎症和生长因子的间接作用可能作为易感患者的诱因。

7.3.1.诊断

与HIV相关的肺动脉高压与IPAH有相同的临床表现。在HAART之前，大多数患者在诊断时处于WHO-FC III或IV。现在，病人被诊断时的症状和血流动力学要轻得多。患者可能存在PAH的其他危险因素，如肝病（慢性乙型或丙型病毒性肝炎）或接触药物或毒素。PAH-HIV患者更可能是男性和静脉吸毒者。PAH的严重程度与HIV感染阶段或免疫缺陷程度之间没有相关性。由于其低流行率低，无症状艾滋病患者不应进行PAH筛查。然而，对于不明原因呼吸困难患者应进行超声心动图检查以检测HIV相关的心血管并发症，如心肌炎、心肌病或肺动脉高压。必须进行右心导管检查，以确认PAH-HIV的诊断并排除LHD。

肺动脉高压是艾滋病毒患者死亡的独立危险因素。在20世纪90年代，在HAART出现之前，PAH-HIV患者的预后较差，3年生存期＜50%。目前，总生存期已经有所改善，PAH-HIV患者的预后比大多数其他形式的PAH患者更好。

7.3.2.治疗

目前关于治疗PAH-HIV的建议主要是基于IPAH的数据。

在一些回顾性研究中，使用HAART治疗PAH-HIV已经改善了功能状态和生存率。因此，建议在PAH-HIV中使用HAART，而不考虑病毒载量和CD4+细胞计数。

不推荐抗凝药物，因为出血和药物相互作用的风险增加。PAH-HIV患者通常对急性血管反应性试验无反应，因此不应接受CCB治疗。

这项前瞻性、开放标签的BREATHE-4研究表明，波生坦在16周后显著改善了PAH-HIV患者的WHO-FC、运动能力、生活质量和血流动力学。在一项长期的回顾性系列研究中，波生坦治疗与10/59例患者的血流动力学正常化相关。波生坦可能与抗逆转录病毒药物相互作用，当与HAART联合使用时，需要密切监测。很少有PAH-HIV患者被纳入安贝生坦和马西替坦的随机对照试验，从这些研究中还不能得出明确的结论。

西地那非和他达拉非的积极作用已在案例研究中建立。据报道，PDE5is和蛋白酶抑制剂之间存在相互作用，导致PDE5i浓度显著增加；这些药物应以低剂量引入，并仔细监测潜在的副作用，包括低血压。目前还没有关于在PAH-HIV中使用sGC激动剂的数据。

静脉注射依前列醇显著改善了选定PAH-HIV患者WHO-FC、运动能力、血流动力学和生存率。关于静脉注射或皮下注射曲前列素或吸入伊洛前列素治疗PAH-HIV的数据很少。

没有关于PAH-HIV联合治疗的临床试验数据。鉴于PAH药物与抗逆转录病毒药物联合给药时缺乏支持性证据和潜在的安全性问题，建议最初使用PAH药物进行单药治疗，随后对未达到低风险水平的患者进行个体化使用联合治疗。

建议表16-与HIV感染相关的肺动脉高压的建议

7.4.与门静脉高压相关的肺动脉高压

门静脉高压相关的肺动脉高压通常称为PoPH，在有或没有肝病的门脉高压患者中，有2-6%的患者出现这种情况。在PAH登记中，PoPH占患者的5-15%。一些PoPH患者很少在没有门静脉高压的情况下出现门静脉分流（先天性肝外腔静脉门静脉分流）。然而，PoPH与肝肺综合征（HPS）不同，后者的特征是肺内血管扩张和低氧血症。值得注意的是，对于门脉高压患者来说HPS和PoPH可以依次发生，也可以同时发生。

7.4.1.诊断

PoPH的诊断是基于门静脉高压症或门体分流术患者中存在其他无法解释的毛细血管前PH。对于疑似或新发的PH，诊断方法与其他诊断方法相同。经胸超声心动图通常是对疑似PH患者的首次无创评估，超声心动图也被推荐作为评估肝移植患者的筛查工具。由于肝病患者的CO往往升高，TRV往往会高估这些患者的PAP。因此，具有综合血流动力学评估的RHC对于确认PH的诊断以及区分PAH（PVR升高）和未分类PH（PVR正常）至关重要。

7.4.2.治疗

未分类的PH（即mPAP＞20 mmHg、CO升高、PVR≤2.0WU）的患者应定期随访，但不应使用批准用于PAH的药物进行治疗。

对于确诊为PoPH的患者，治疗应遵循与其他PAH患者相同的一般原则，并考虑到基础肝病的严重程度、肝移植的适应症，以及PAH药物对气体交换的潜在影响，而在PoPH患者中使用血管扩张剂可能会恶化。所有批准用于PAH的药物主要用于治疗PoPH患者，记住这些患者通常被排除在注册研究之外。然而，各种案例系列支持对PoPH患者使用已批准的PAH药物。迄今为止发表的最大的系列研究报道了574例使用各种PAH药物治疗的PoPH患者，主要是PDE5是或ERAs的单独和结合使用。大多数患者（56.8%）在诊断PAH时为Child-Pugh A级。在开始治疗4.5个月后进行的第一次随访中，血流动力学、WHO-FC、6MWD和BNP/NT-proBNP得到了改善；5年生存率为51%。在轻度肝病的患者中，死亡的主要原因是肺动脉高压进展和恶性肿瘤，而肝病并发症是晚期肝病患者最常见的死亡原因。接受肝移植（n = 63）的患者的5年生存率为81%。

唯一用于PoPH治疗的随机对照试验是PORTICO，这是一项为期12周的研究，将85名患者随机分为马西替坦（=43）或安慰剂（=42）。PORTICO满足其主要结局，证明 PVR较基线值显著降低（几何平均值比值为0.65；95%CI，0.59–0.72；P，0.0001)。然而，两个治疗组在次级输出测量方面没有差异，包括WHO-FC、6MWD和NT-proBNP。

7.4.2.1.肝移植

PoPH本身并不是肝移植的适应征。肺动脉高压对接受肝移植的患者因病情严重的情况构成重大威胁。在梅奥诊所的一项历史系列研究中，重度PAH和mPAP≥为50mmHg的严重PAH与100%的围手术期死亡率相关。在mPAP为35–50 mmHg且PVR为3.0 WU的患者中，死亡率仍为50%。在PAH的肝移植患者中，靶向药物治疗成功地改善了血流动力学并建立了移植资格。

然而，肝移植成功的血流动力学标准尚未确定。国际肝移植协会提出了接受PAH治疗的患者的mPAP＜35mmHg和PVP＜5WU或mPAP≥35mHg和PVR＜3 WU，同时承认这些标准需要进一步验证。mPAP≥45mmHg被认为是肝移植的绝对禁忌症。

在成功进行肝移植的PoPH患者中，减少或停止PAH药物治疗是十分可行的，但这必须在个体基础上进行。

建议表17-肺动脉高压合并门脉高压的建议

7.5.成人先天性心脏病相关的肺动脉高压

成人CHD患者PH的存在对CHD的自然病程有负面影响，并恶化临床状态和总体预后。成人冠心病相关的肺动脉高压包括在PH临床分类的第1组（表6）中，代表了异质性患者群体。应排除成人CHD的毛细血管后PH（如收缩压或舒张压、全身性、合并分流病变的心室功能障碍或复杂成人CHD，以及全身性房室瓣功能障碍），以确认进一步的管理。我们提供了一种特定的临床分类（表21），以更好地描述与成人冠心病相关的PAH。一些复杂的CHD与导致节段性PH的肺血管树先天性异常有关。在节段性PH中，一个或多个（但不是所有）肺节段是高血压，每个高血压区域可能出现不同严重程度的PH，而肺脉管系统可能发育不良。肺动脉闭锁伴室间隔缺损和全身性血液分流至肺侧支是最常见的情况，但其他复杂的CHD也可能导致节段性PH。

表21-先天性心脏病相关肺动脉高压的临床分类

大约3-7%的成人冠心病患者最终会发展为PAH；它在女性中更常见，发病率取决于潜在的病变，并随着年龄和缺损闭合年龄的增加而增加。在纠正单纯性心脏缺陷后的患者中，PAH的估计患病率为3%。由于诊断和儿科心脏病病学的进步，预计与成人CHD相关的PAH流行病学将发生变化，导致单纯成人CHD患者减少，成年后出现PAH的复杂病变和/或闭合缺陷患者增多。

艾森曼格综合征是一种成人冠心病相关PAH的晚期形式，其特征在于慢性低氧血症的多器官效应，包括发绀和血流动力学急剧改变，继发性红细胞增多和血小板减少；主要症状为呼吸困难、疲劳和晕厥。艾森曼格综合征也可表现为咯血、胸痛、脑血管炎、脑血管事件、脑脓肿、凝血异常和猝死。成人冠心病和唐氏综合征患者患艾森曼格尔综合征的风险增加。

7.5.1.诊断和风险评估

与成人冠心病相关的PAH的诊断检查应基于症状的存在，包括病史、体格检查、PFTs、ABG、影像学检查(特别是超声心动图 )、运动和实验室测试。值得注意的是，标准超声心动图检测PH的标准可能不适用于复杂成人冠心病患者。为了确认PAH的诊断和指导治疗干预，需要进行右心导管检查，并进行室内血氧测定，以计算肺血流/全身血流比（Qp/Qs）。心内分流时应避免热稀释法，直接Fick发是最准确的方法。由于红细胞增多，肺血管阻力可能过高。解释有创血流动力学（见第5.1.12节）应在运动能力、实验室测试和成像的多参数评估的背景下进行。

成人冠心病相关PAH预后恶化的预测因子包括WHO-FC III-IV、通过6MWD或峰值VO2评估运动不耐受，右心衰住院史、生物标志物(NT-proBNP＞500 pg/m L，C反应蛋白＞10 mg/mL，血清肌酐升高，低白蛋白水平)、铁缺乏症，以及右心室功能障碍的超声心动图指标。与IPAH患者相比，艾森曼格综合征患者可能有一个相对稳定的长期临床病程。右心室由右至左分流维持CO，但以低氧血症和紫绀为代价。然而由于时间偏倚，艾森曼格综合征的预后并不像以前想象的那样好。

与其他形式的PAH一样，风险评估对指导治疗很重要，在艾森曼格综合征中已经描述了特定的危险因素。一项大型多中心研究表明，成年人艾森曼格综合征的死亡率的预测指标为三尖瓣前分流、年龄增长、静息氧饱和度低、非窦性心律和心包积液。

7.5.2.治疗

随着最新PAH治疗方法的出现、基于多学科团队的手术和围手术期管理的进展，成人冠心病相关PAH的预后有所改善。这些病人应由专门的卫生专业人员进行管理。患者的教育、行为改变、社会和心理支持都是管理的重要方面。

关闭分流（外科或介入）仅可用于全身性-肺分流患者，而PVR无明显增加。2020年ESC指南为成人先天性心脏病的管理提出了基于Qp/Qs比率和（基线和/或靶向PAH治疗后）PVR的缺损关闭标准。分流关闭的决定不应仅基于血流动力学数字，应遵循多参数策略。例如，当6MWT或CPET运动期间出现退饱和（desaturation）时，或出现继发性红细胞增多症，提示分流动态逆转分流。没有证据表明治疗和修复方法对普遍存在全身-肺分流的成人冠心病相关PAH患者有长期益处；因此，有必要进行进一步的前瞻性研究。所有艾森曼格综合征患者都禁止关闭缺损，也可能对与IPAH相似的小/微小缺陷的患者产生不利影响。目前还没有关于血管反应性试验、球囊闭合试验或肺活检对评估关闭后PVR的可操作性和正常化的有效性的前瞻性数据。

成人冠心病相关PAH患者在不同的情况下可能出现临床恶化，如心律失常，在非心脏手术中需要全身麻醉，脱水或出血，血栓栓塞和肺部感染。手术应限于那些被认为是必要的，并在专门的中心由有成人冠心病和肺动脉高压经验的麻醉医师进行。脓毒症患者应怀疑心内膜炎，而神经症状或新发的头痛患者应排除脑脓肿，尤其是那些低氧饱和度和复杂解剖结构的患者。建议避免剧烈运动，但轻度和中度的活动似乎是有益的。患者应接受所有建议的疫苗接种以及紫绀时心内膜炎预防。尽管患有左向右分流和稳定、控制良好的PAH的孕妇在专业护理下能够很好地耐受妊娠，但妊娠仍然与艾森曼格综合征的高产妇死亡率和胎儿并发症有关，在这种情况下应予以劝阻；因此，强烈建议采取有效的避孕措施。基于左炔诺孕酮的长效可逆收缩植入物或宫内节育器已被推荐用于这些患者。

继发性红细胞增多症有利于充分的氧气输送和输送，应尽可能避免常规的静脉切开术。当红细胞压积＞65%时，应通过适当的补液处理高粘度症状。缺铁应予以纠正。静脉注射补铁时，应特别注意避免在给药过程中出现空气栓塞。氧疗尚未显示对生存率有影响。

对于有血栓、房性心律失常和既往血栓栓塞事件的较大肺动脉瘤患者，但出血风险低，可以考虑口服VKAs抗凝治疗。对于Hb水平非常高（＞20 mg/dL）的患者，标准的国家间标准化比率测量不太准确，必须使用柠檬酸盐调整的试剂瓶。关于使用新型口服抗凝剂（NOAC），一个全国性的德国成人CHD数据库（包括106名接受NOAC治疗的艾森曼格综合征患者）显示，与VKAs患者相比，NOAC患者的长期出血风险、主要不良心血管事件和死亡率更高，这表明启动NOAC应保留给有经验的成人CHD中心，并且应该仔细权衡潜在的利益和风险。

与其他1组亚组相比，成人冠心病相关PAH患者批准使用治疗PAH的药物的数据有限。波生坦改善中艾森曼格综合征患者的WHO-FC III、6MWD，并且降低了PVR。与简单病变的患者相比，病变更复杂的患者对PAH治疗的可能性更小。一项研究马西替坦疗效的随机对照试验发现，在艾森曼格综合征患者的混合队列研究中发现，虽然NT-proBNP和PVR均有下降，但是对6MWD没有影响（治疗组和安慰剂组的6MWD均有改善）。

其他他ERA和PDE5is的经验表明，艾森曼格综合征患者的功能和血流动力学结果良好。在一项小型、单中心的试点研究中，在口服PAH治疗的背景下添加吸入伊洛前列素未能改善艾森曼格综合症的6MWD。如果症状持续存在或在临床治疗中一种以症状为导向的序贯治疗策略在艾森曼格综合征中，建议从口服ERA（或PDE5i）开始并逐步治疗。如果症状不能通过口服疗法得到改善，应积极考虑静脉注射/皮下注射方案。在存在中心静脉导管进行静脉注射治疗的情况下，从右到左分流病变存在反常栓塞的理论风险；因此，可以考虑皮下注射前列环素类似物。

PAH治疗普遍对全身-肺分流患者的效果尚不明确。有小/微小缺损的患者应使用PAH药物治疗。与艾森曼格综合征患者相比，缺损矫治后的PAH患者的死亡率也有所增加。这些患者被纳入了采用PAH治疗的主要随机对照试验，应根据综合风险评估进行评估（表16）。PAH治疗对节段性PH患者的效果仍然是一个有争议的问题。虽然一些系列报道了较好的结果，但也有一些对治疗不能耐受的病例。同样，在Fontan循环中使用PAH疗法也产生了相互矛盾的结果，有待进一步的研究。

心肺移植或LTx联合心脏手术是对治疗无反应的高选择性病例的一种选择；然而，它受到器官可用性和病变复杂性的限制。手术后的第一年死亡率很高，尤其是心肺移植后，但此后死亡率相对较低。

建议表18-基于PVR且Qp/Qs比＞1.5:1的患者的缺损关闭建议

建议表19-对与成人先天性心脏病相关的肺动脉高压的建议

7.6.与血吸虫病相关的肺动脉高压

血吸虫病是世界上最常见的慢性传染病之一，影响约2亿人。5%的肝脾型血吸虫病患者中存在与血吸虫病相关的PAH。因此，它是PAH的主要原因，特别是在南美洲、非洲和亚洲的一些地区。与IPAH患者相比，血吸虫病相关PAH患者的CO较高，PVR较低，生存率较好。注册数据表明，近年来，随着PAH药物的使用，血吸虫病相关PAH的生存率有所提高。

7.7.有静脉/毛细血管受累迹象的肺动脉高压

PCH和PVOD有共同危险因素、相同的遗传底物和难以区分的临床表现，需要将它们作为属于第1组的单一疾病来考虑（伴有静脉/毛细血管受累的征象）。在PVOD/PCH中，影响隔静脉和隔前小静脉导致松散的内膜纤维重构在内的毛细血管后病变，可能完全阻塞管腔。这些变化通常与PCH有关，PCH包括毛细血管扩张和增生，肺泡间隔毛细血管层加倍和三倍，可能集中分布在肺泡间质内。

符合PVOD/PCH标准的IPAH患者比例为10%，，导致PVOD/PCH发病率和患病率的估计值最低，小于1/一百万例。与IPAH相比，PVOD/PCH以男性为主，其预后较差。家族性PVOD/PCH通常发生在一代的年幼兄弟姐妹中，父母不受影响，有时是近亲，这表明该疾病是一种隐性特征。EIF2AK4基因中的双等位基因突变导致可遗传的PVOD/PCH。此外，PVOD/PCCH可复制相关条件的过程，如SSc，或与暴露于环境引发剂，如烷基化剂（环磷酰胺、丝裂霉素C）和溶剂（三氯乙烯）有关。

7.7.1.诊断

大多数患者抱怨在用力和疲劳时出现非特异性呼吸困难。体检可能会闻及肺底湿啰音并且发现杵状指。肺动脉高压和PVOD/PCH与毛细血管前PH值具有相同的血流动力学特征。PAWP没有升高，因为肺动脉血管变化发生在小静脉和毛细血管中，而LA充盈压力保持正常。PVOD/PCH的诊断基于表明静脉毛细血管后受累、慢性间质性肺水肿和毛细血管增生的试验结果。这些检查包括 PFTs（DLCO降低，通常为理论值的50%）、ABG（低氧血症）和非对比胸部CT(胸膜下间隔线增厚，小叶中心毛玻璃纤维混浊，纵隔淋巴结病变)。重要的是，这些患者在接受PAH治疗后存在药物诱导性肺水肿的风险，这一发现提示了PVOD/PCH。检测双等位基因EIF2AK4突变足以证实遗传性PVOD/ PCH的诊断。肺活检在PH中是危险的，不建议用于诊断PVOD/PCH。

7.7.2.治疗

对于PVOD/PCH，目前还没有明确的药物治疗方法。与IPAH相比，PVOD/PCH预后较差，对PAH治疗的反应有限，有因肺静脉阻塞而引起肺水肿的风险。然而，有报道称，PAH治疗的PVOD/PCH患者的临床改善不完全且疗效短暂，在这种情况下应谨慎使用。利尿剂、氧疗法和PAH缓慢滴定疗法可单独使用。因此，PVOD/PCH的治疗应在具有丰富PH管理经验的中心进行，并且患者应充分了解其风险。非对照性报道表明免疫调节治疗可能会带来益处，但这种方法需要进一步研究。PVOD/PCH的唯一治疗方法是LTx，符合条件的患者应在诊断后转诊到移植中心进行评估。对移植肺进行病理检查将确认诊断。

建议表20-有静脉/毛细血管受累迹象的肺动脉高压的建议

7.8.儿童肺动脉高压

肺动脉高压可出现在所有年龄段，包括婴儿和儿童。儿童期肺动脉高压与成年期PH值有许多共同特征；但是还有一些涉及流行病学、病因学、遗传背景、年龄依赖的诊断和治疗方法以及疾病监测等方面的差异。儿科PH的一个重要且概念上独特的特征是对发育中的胎儿、新生儿或儿童肺循环的损伤。

7.8.1.流行病学和分类

据报道，儿童PH的年发病率为64/百万儿童。儿童期PH的各种病因的分布与成年期PH不同。肺动脉高压是儿童最常见的PH类型，绝大多数（82%）是短暂PAH（即PPHN或可修复心脏分流缺陷）的婴儿。在其余的PAH患儿中，大多数患儿要么患有IPAH、HPAH，要么是不可逆的冠心病相关PAH。据报道，IPAH/HPAH和（非暂时性）CHD相关PAH的发病率分别为0.7和2.2/百万儿童，患病率分别为4.4和15.6/百万儿童。与PAH相关的其他情况（表6）确实发生在儿童中，但很少见。

另一个显著比例（34–49%）的非暂时性PH患儿是与再呼吸疾病相关的新生儿和婴儿，尤其是发育性肺病，包括支气管肺发育不良（BPD）、先天性膈疝（CDH）和先天性肺血管异常。这些儿童在儿科PH中是一个突出而独特的群体，目前被归类为与发育性肺病相关的PH组3（表6；表S7）。与呼吸系统疾病相关的PH儿童的显著比例是患有BPD的早产儿。此外，新发现的遗传性发育性肺部疾病，包括肺泡毛细血管发育不良、TBX4突变相关的肺部疾病和表面活性剂异常，目前被归入这一类别（图10）。

表S7与肺动脉高压相关的发育性肺疾病

图10新生儿和儿童与成人之间的肺动脉高压

儿童PH的另一个显著特征是遗传性疾病的高负担。儿童PH通常与染色体、遗传和综合征异常有关（11–52%）。与成人一样，在20-30%的散发性病例中发现了与HPAH发病机制有关的基因突变，其中儿科HPAH似乎以TBX4和ACVRL1变异的富集为特征。此外，17%的PAH患儿患有其他已知与PAH相关的疾病，包括21-三体。最后，23%的PAH儿童的拷贝数变异与以前与PH无关。

考虑到儿童PAH与染色体、遗传和综合征异常（PAH的机制基础通常不确定）的频繁关联，可以考虑进行基因检测以确定病因和共发病，并且对风险进行分层，并确定有风险的家庭成员；然而，这应在为儿童和家庭提供适当的专家遗传咨询后进行（见第5.1.13节）。

儿童PH也遵循临床PH分类（表6）。为了提高该分类在婴儿和对于患有PH的儿童，已对其进行了调整，以适应与各种先天性心血管和肺部疾病或特定儿科疾病相关的PH（表S5–S8）。

表S5-新生儿持续性肺动脉高压及相关疾病

7.8.2.诊断和风险评估

历史上，大于3个月儿童的PH定义与成人相同。PH的定义现在已被重新定义为成人和儿童的mPAP＞20 mmHg。mPAP 21–24 mmHg对儿童预后的影响尚不清楚。然而，为了保持一致性并促进从儿童到成人PH护理的过渡，建议儿童也遵循PH的最新定义。目前没有针对这组儿童的治疗建议（mPAP 21-24 mmHg）。

关于新引入的将PVR＞2 WU纳入成人毛细血管前PH的标准，PVR先前已纳入儿童PAH的定义中。在儿童中，传统上假设全身和肺血流随身体大小成比例地变化，而经肺动脉的压力梯度则没有。由于血流是计算PVR方程中的分母，因此强调了儿童PVR指数的必要性，并且儿童PAH定义中肺血管阻力指数（PVRI）≥3 WU·m2的标准保持不变。

由于儿童PH的病因是非常多样化的，一个系统全面的诊断方法对于达到一个准确的诊断和治疗计划是至关重要的。和成人一样，IPAH是一种“完全排除”的诊断。建议进行类似于成人的诊断检查，但为儿童PH专门定制。患有BPD的早产儿应进行PH筛查，因为PH在该人群中普遍存在并且严重影响预后。

在儿童中RHC同样是明确诊断和确定PH性质的金标准，并为风险分层提供重要数据。为了确定那些适合高剂量CCB治疗的药物的患者，建议对IPAH/HPAH儿童进行急性血管反应性试验。用于成人阳性急性反应的标准已经确定了儿童将从CCB治疗中持续获益；然而，这些标准并没有定义冠心病儿童PAH的可逆性或可操作性。由于PH患儿的RHC可能与主要并发症相关（在1-3%的病例中，尤其是在年幼婴儿和临床状况更差的婴儿中），因此必须平衡每个患儿的风险和收益。PAH患儿的右心导管检查应该仅在有经验的儿科PH中心进行。PH儿童重复RHC的适应症目前尚不明确。

对PAH患儿的治疗是基于风险分层的。儿童PAH预后较差的预测因素与成人相似，包括RV衰竭的临床证据、症状进展、WHO-FC III-IV、某些超声心动图参数（如TAPSE）和血清NT-proBNP升高。6MWD＜350 m也被认为是儿童PH恶化的预测指标，但其在幼儿中的价值尚不确定。在儿科PAH中发现的进一步预后因素是发育不良和血流动力学变量，如RAP＞10 mmHg、平均肺-全身血压的比值＞0.75和PVRI＞20 WU·m2。基于这些参数的儿科风险评估工具已在儿科登记处进行了回顾性验证。

7.8.3.治疗

治疗的最终目标应该是提高生存率，无限制地促进正常的儿童活动。在儿童PAH中缺乏RCT的情况下，推荐的治疗策略是从成人的治疗策略中推断出来的，并利用PAH儿童的观察研究数据进行了增强。

观察性队列研究支持为儿童设计的治疗策略（包括联合治疗优于单一治疗）。经或未经欧洲药物管理局（EMA）正式批准治疗儿童的儿童药物见表22。

一种基于风险分层源自成人的儿科治疗策略，推荐一般措施、急性血管反应性测试应答者的高剂量CCB治疗（其中，必须进行密切随访，因为某些患者可能无法长期治疗）、低风险儿童的口服或吸入联合治疗、静脉注射/皮下注射前列环素类似物联合治疗高危人群。

一种基于风险分层来自成人的儿科治疗策略，建议采取一般措施，对急性血管反应性试验应答者进行高剂量CCB治疗（应当强制性密切随访，因为一些患者可能无法接受长期治疗)，低风险儿童的口服或吸入性联合治疗，以及在高危人群当中静脉注射/皮下前列环素的联合治疗。

表22儿童肺动脉高压治疗的使用情况

如果对推荐的药物治疗反应不足，或药物不可用，可考虑在严重PH的儿童中使用Potts分流（左PA和降主动脉之间的外科或介入连接）、BAS或LTx（见第6.3.6.1和6.3.8节）。据报道，Potts分流术的临床经验仅限于100多名患者，主要是儿童，死亡率为12-25%，在一部分接受长期随访的儿童中有长期临床获益。

监测治疗效果和病程对于管理所有PAH患者（成人和儿童）至关重要。在PAH患儿中，临床风险评分包括WHO-FC、TAPSE和血清 NT-proBNP是目标导向治疗的潜在治疗靶点。

已经提出了PPHN婴儿的现代治疗策略，但不在这些指南讨论的范围内。

以上讨论的建议适用于PAH患儿，而新生儿PVD的特定人群（最常被归类为与发育性肺病相关的PH和异质病因）需要一种独特的定制方法（图10）。

对于患有BPD和PH的早产儿，应首先治疗潜在的肺部疾病。通常，这些婴儿还接受PAH治疗，包括西地那非和波生坦；然而，EMA未批准这些药物用于患有3组PH和发育性肺病（BPD、CDH）的婴儿。它们对这一人群的结果的影响尚不清楚，并且缺乏支持有力治疗建议的数据。这些儿童应该由心脏科医生、新生儿科医生、肺科医生和营养学家组成的多学科团队进行治疗。尽管已经报道了长期的心血管后遗症，但这些婴儿的肺动脉高压可能随着肺部愈合而消失。

建议表21-关于儿童肺动脉高压的建议

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文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱

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