再生牙齿有可能实现吗？
日本北野医院牙科主任高桥克认为，人类不只有两幅牙齿，而是至少有三副，只不过在自然演化中，把这个潜能逐渐淘汰掉了。
高桥克自己就是牙科诊所的医生，对缺牙患者有深入研究。这种缺牙不是磕掉的，而是天生就少长一颗或者几颗牙齿，其中很多患者是由于USAG-1蛋白异常导致的。这个蛋白质对应的基因如果表达异常，牙齿的数量和形状就会异常。这个蛋白质能够和很多信号物质相互作用，包括BMP、Wnt、FGF、Shh，其中BMP信号在USAG-1缺乏的时候会释放出来，刺激牙齿生长。所以，如果能去除一部分USSA-1蛋白，而且本来还有牙胚的话，牙不就长出来了嘛。
于是从2014年起，高桥克就在不断地尝试。
最初是用小鼠做实验，用基因敲除技术把小鼠USGA-1的基因敲掉，
这些小鼠就会长出很多牙。但大家知道，啮齿类动物的牙，尤其是门牙会不停地长，所以小鼠的牙长出来，也许和小鼠本来就是一种爱长牙的动物有关。但小鼠可以借鉴的是，它们不像人类，有乳牙和恒牙两套，它们一辈子只有一套牙齿，那么如果缺牙的小鼠都能再长出新牙，牙胚说不定还真的有一些替补可用。
高桥克在2021年换了一种动物，就是雪貂。雪貂和人类一样，有乳牙和恒牙两套，如果雪貂也能用这种方法再生牙齿，就离人的牙齿再生更近了。结果，雪貂的实验里也成功长出了新牙。
多轮动物实验成功，初步展现了不错的前景，而且安全性上也没有发现明显的问题，于是第一期人体临床试验就要从2024年9月在京都大学进行——
第一阶段招募30名至少缺一颗臼齿的30-64岁的缺牙症男性。臼齿就是牙齿顶部有个凹陷槽的那种牙。
第二阶段会招募出生后至少缺了4颗牙的2-7岁的儿童。
第三阶段会招募因环境因素永久性缺1-5颗牙的成年人。
三个阶段分别对应了不同的适应人群：
第一个阶段针对缺牙症的人，这在人群中占比接近6%。这些人牙槽骨情况都是正常的，但就是莫名其妙少了牙，应该是成功率最高的情况。
第二个阶段把儿童纳入其中，对安全性的审核就会很严。因为USAG-1蛋白质不仅调控和牙齿生长有关信号物质的量，还在肾脏疾病里发挥着很重要作用，对一个身体正在发育的孩子来说，抑制USAG-1蛋白质会不会造成其他问题呢？就算没有其他问题，儿童牙齿生长期干预这些蛋白质，牙齿的形状和数量会不会有异于成人呢？这些都很值得测试。
最后就是最广大人群了。“因环境因素”包括外伤，也包括不刷牙、不洗牙造成的严重牙周炎导致的牙齿脱落。如果这种方案对第三种人群也有效果，那意义是非常重大的。
高桥克曾经尝试了两种方法，一种是使用沉默RNA来干扰USAG-1蛋白质的表达，一种是使用单克隆抗体。
沉默RNA是一种在蛋白质复制过程中，能与目标蛋白质对应的mRNA结合的结构，mRNA还没来得及翻译成蛋白质，就被另一种复合体包裹住了，于是对应的蛋白质表达量就下降了。
而后期，高桥克又改用了单克隆抗体的方法。简单地说，就是制造出对应USAG-1蛋白质的抗体，把USAG-1蛋白当作入侵者。单克隆抗体在新冠爆发后，在mRNA疫苗出现前，还曾经一度挽救过特朗普的生命，今天也是很多治疗癌症的分子靶向药物的原理，所以方法是非常成熟的。治疗的时候，会把相应的抗体定期注射到缺牙的部位，通过这种很直接的方式抑制USAG-1蛋白的量。
介绍完这个方法，我们再来看几个最常见的问题：
首先，干细胞培养难道不能让牙齿再生吗？很多人都知道，干细胞处于分化的早期阶段，所以只要给足正确的信号，它就可以分化为任何种类的人体细胞。但这只是理论上的，实际上今天在实施的干细胞再生牙，都是在体外做的。
当废了半天劲得到了从牙髓中分离的干细胞后，接下来需要制造牙齿的“脚手架”。一般是利用多孔壳聚糖-黄胶原支架，做出一个牙齿的形状，让干细胞在上面均匀分布。再跟据牙齿生长阶段，添加不同的诱导液，有时候1天换一次，有时候几天换一次，诱导干细胞分化出牙髓、牙神经、牙本质、牙釉质等等。这个过程是无法在口腔里完成的，因为正常的口腔里有各种物质干扰干细胞的分化。
哪怕在体外成功培养出来一颗活牙，也无济于事。就相当于你手里拿着一颗刚刚拔下来的健康牙齿那样，你怎么让它重新和你的身体结合上呢？
哪怕我们退一步说，我们可以找到很好的结合方法，其实当前就算是让干细胞通过N个阶段，添加N种诱导液，长出一个健康正常的活牙，也是几乎不可能的。因为牙齿的结构很复杂，我们当前还没有能力调控每个阶段，保证全过程的发育，从结构强度到组织量的多少都不出问题。
所以，干细胞培养一颗牙的难度其实远比大家想象的难。如果人类医学知识已经可以对应从一个干细胞长成一颗健康牙了，那么这些相关知识大概率说也能应付从一个干细胞长出一个健康的心脏、一个健康的肾脏。
于是，今天很多使用干细胞再生牙的研究并不打算一步通天，而是分阶段、分步骤实现。
比如，只用干细胞生成牙槽骨这一类东西。毕竟很多人掉牙的根本原因，是牙槽骨被细菌腐蚀没了，牙根就固定不住了。这些人甚至很多都无法种牙。因为哪怕是种牙，也需要牙槽骨有一定的厚度，钢钉才能钻进去，否则把下颌骨都钻透了。所以，哪怕干细胞只分化为牙槽骨，也是很有意义的一件事。
尽管长出一副活的牙齿依然远在天边，但种植体和种植牙起码能安稳用上一二十年，这也是一种退而求其次的方法。
但是，高桥克的这种方法有可能一劳永逸解决从牙槽骨、牙本质到牙神经、牙釉质的所有问题。
他的这个方向完全绕开了干细胞方面的各种复杂问题，因为人体好像还真的有额外的牙胚保留，把这方面的潜质打开，问题好像就可以解决。
不过，现在实验也不是很完美，比如新生出来的牙在形态上可能会有问题，甚至会出现融合牙的问题，也就是多颗牙长在一起了。这些都需要在实验中不断摸索。
这种治疗一旦获批，大概率说，在十年内，高桥克就会获得诺贝尔生理学或医学奖。
因为诺贝尔奖首先看重的，就是一个科学成果的现实意义。你像那些突然就能拯救几十上百万人生命的技术，比如抗生素、mRNA新冠疫苗，都是板上钉钉要获奖的。牙齿问题也是，如果70岁以上老人普遍都是满口28颗牙的话，生命质量的提升是非常显著的。尤其是单克隆抗体技术并不昂贵，这个方向的实验一旦成功，今后牙科医生可能也会轻松很多，大部分工作就是洗牙和正畸。
肯定很多人要问，什么时候去医院能做牙齿再生？如果之后每一步都顺利，最快五年后就能开始牙齿再生。这相比那些遥遥无期的干细胞牙齿再生来说，已经算近在眼前了。